Rozmowa z… Radosławem Sierpińskim, p.o. Prezesa Agencji Badań Medycznych (ABM)

W mediach pojawiają się wciąż nowe doniesienia o tym, jak sprawnie rozwija się ABM. Czy to oznacza, że wszystko przebiega zgodnie z planem? A może wyprzedzają Państwo założenia?

Rzeczywiście w ciągu niespełna pół roku udało się zorganizować całą instytucję: mamy wykwalifikowaną kadrę, własną siedzibę, konkretne programy merytoryczne, jesteśmy tuż przed ogłoszeniem pierwszych konkursów dotyczących badań. Uważam, że jak na zupełnie nową instytucję udało się nam zrobić całkiem dużo. Realną skalę tego sukcesu pokaże najbliższy rok, kiedy będziemy już operować dużymi pieniędzmi i mam nadzieję, że miarą tego sukcesu będzie pozytywna opinia i zadowolenie pacjentów. W tej chwili mogę potwierdzić, że zamknęliśmy fazę organizacyjną i przystępujemy do pracy merytorycznej.

Niedawno powstał zespół, który będzie pracował nad ustawą o badaniach klinicznych i w tym zespole ważne role przypadły przedstawicielom ABM.

To realizacja obietnic, które składałem wcześniej. Pan Minister Szumowski zgodził się powierzyć ABM funkcję koordynacyjną nad tym zespołem, ponieważ zauważa i docenia kompetencje, które mamy. Cieszę się, że udało się w tym zespole zgromadzić przedstawicieli wielu środowisk, także biznesowych oraz praktyków badań klinicznych. Wierzę, że to będzie jeden z najbardziej efektywnych zespołów: chcemy zaraz po Nowym Roku przystąpić do prac parlamentarnych nad ustawą, której projekt wypracujemy.

Czyli projekt ustawy powstanie do…?

Na pewno do końca roku. Co prawda przed nami trudny okres: wybory parlamentarne. Chciałbym, żeby to była jedna z pierwszych ustaw, które wyjdą spod ręki przyszłego Ministra Zdrowia.

Oczywiście inicjatywa ustawodawcza jest po stronie Ministra Zdrowia, naszą rolą jest natomiast skoordynowanie prac zespołu i przygotowanie propozycji ustawy. Dalsze losy prac są już uzależnione od Ministra Zdrowia, który będzie ustawę przedkładał rządowi, a później parlamentowi. Myślę, że Rząd dostrzega potrzebę zmian w tym zakresie. Mam nadzieję , że po wielu latach jednostkowych działań uda się w kompleksowy sposób uregulować rynek badań klinicznych: komercyjnych i niekomercyjnych. Chciałbym, aby znalazły się tu m.in. rozwiązania kwestii ubezpieczeń, komisji bioetycznych oraz dostosowanie do regulacji europejskich.

Czy będą Państwo korzystać z dorobku zespołu, który w latach 2016-2017 pracował nad rozwiązaniami legislacyjnymi w zakresie badań klinicznych, czy raczej rozpoczną Państwo prace od nowa?

Niewątpliwie ten zespół wypracował już pewne założenia, z których będziemy korzystać. Pewne działania zostały wykonane i jeśli uznamy je za zasadne to włączymy je do naszej propozycji ustawy. Niezależnie od tego jest kilka kwestii, które chcielibyśmy zaadresować i rozwiązać, jak choćby ubezpieczenia badań. Teraz mamy tę koncepcję dokładnie przemyślaną i chcemy do niej sięgnąć.

Jak wyglądają dziś założenia ustawy o badaniach klinicznych? Co będzie największą zmianą?

Z punktu widzenia ubezpieczeń badań komercyjnych raczej nie zmieni się dużo. To jest system, który funkcjonuje w miarę dobrze. Chcemy przede wszystkim zmienić kwestie ubezpieczeń badań niekomercyjnych, które dziś są ubezpieczane na tych samych zasadach co badania komercyjne. Wysokość składek jest taka sama bez względu na stopień interwencji. Trudno jest ubezpieczać w ten sam sposób badanie, które może hipotetycznie doprowadzić do ciężkiego kalectwa u uczestnika i badanie niekomercyjne, w którym np. w minimalnym stopniu zmienia się dawkę leku i gdzie ryzyko działań niepożądanych jest nieporównywalnie niższe. Te stawki powinny być uzależnione od stopnia ryzyka w badaniu. Ubezpieczenie badania inicjowanego przez badacza czy przez uniwersytet nie może kosztować kilkadziesiąt tysięcy, czyli drugie tyle ile wynosi całkowity koszt takiego badania.

To kuriozalne i trzeba to zmienić. Oczywiście wiąże się to z wytworzeniem odpowiednich kompetencji u ubezpieczycieli, tzw. risk scoring dla poszczególnych badań. Uważam, że największą przeszkodą, którą trzeba będzie pokonać jest sama chęć i gotowość zmiany obecnej sytuacji u ubezpieczycieli. Obecny system ubezpieczeń badań klinicznych jest dla nich bardzo dogodny: jest prosty i rentowny. Naszą rolą będzie więc dążenie do zmiany takiego status quo.

Panie Prezesie, niedawno zapowiedział Pan, że uproszczone zostaną procedury rejestracji badań i skrócony zostanie czas ich rejestracji. Jak to rozumieć?

Prowadzimy w tej chwili rozmowy z URPL i AOTMiT w tej sprawie i sądzę, że wspólnie uda się nam wypracować rozwiązania, które pozwolą uprościć procedury rejestracji badań, ponieważ na czas rejestracji badań narzekają dziś wszyscy. Chcielibyśmy, żeby badania niekomercyjne miały skrócony czas rejestracji – np. 30-dniowy. Dzięki temu, mogłyby być szybciej inicjowane, rejestrowane i finansowane. Mam nadzieję, że uda nam się takie postanowienia zawrzeć w ustawie o badaniach klinicznych. Umowy między badaczami i sponsorami są negocjowane miesiącami. Sprawdzimy, dlaczego jest tak dużo dokumentów, które z nich można uprościć lub wyłączyć z wniosku.

Czy to będzie zgodne z regulacjami unijnymi?

To nie ulega wątpliwości. Ustawa, która powstanie musi być zbieżna z tym, czego wymaga od nas stosowne rozporządzenie europejskie. Mamy jeszcze czas na implementację, ale nie chcę, żeby po roku od wprowadzenia ustawy o badaniach trzeba było zmieniać ją w celu dostosowania do Rozporządzenia 536/2014.

Planowane jest też pozostawienie rejestracji i kontroli badań klinicznych po stronie URPL, a nadzór merytoryczny i organizacja badań po stronie ABM. Czy to dotyczy zarówno badań komercyjnych, jak i niekomercyjnych?

W przypadku badań niekomercyjnych, które my będziemy finansować, chcielibyśmy wesprzeć badaczy i uniwersytety w kwestiach organizacyjnych. Nie zawsze mają oni zasoby i doświadczenie, żeby przygotować CRFy, zapewnić monitorowanie, zebrać wszystkie wymagane dokumenty w celu uzyskania zgody komisji bioetycznych czy zarejestrować badania w EMA. W ten sposób pomożemy też niejako rozwijać się tym badaniom.

Jeśli chodzi o badania komercyjne, to chcielibyśmy stworzyć możliwość wykorzystania w sposób komercyjny doświadczenia ABM przez sponsorów tych badań. Pomoc naszej Agencji, jako instytucji obiektywnej, rządowej i, mam nadzieję, że za kilka lat z już stosunkowo dużym doświadczeniem w realizacji badań, może być bardzo interesującą usługą dla sponsora komercyjnego. Takie wsparcie również chcielibyśmy świadczyć.

Czy ma Pan Prezes na myśli scientific advice, czy jakąś inną ekspertyzę?

Scientific advice na pewno też jest elementem takiej współpracy. ABM będzie mieć taką ekspertyzę siłą rzeczy, będziemy jedyną instytucją publiczną z taką wiedzą i kompetencją. Mam jednak na myśli również organizację badania klinicznego. Czasami firmy nie do końca odnajdują się w polskich regulacjach, czasami mają kłopoty z dotarciem do polskich szpitali, z rekrutacją pacjentów. Chcemy być otwarci na zasadach biznesowych na świadczenie takich usług i wierzę, że będzie działać to z obopólną korzyścią. Chcemy zdobyć zaufanie dyrektorów szpitali klinicznych, profesorów, badaczy i przez to być interesującym partnerem także dla firm farmaceutycznych.

ABM aktywnie działa na polu współpracy z Amerykanami. Jakie korzyści z tego mają oni?

Z bardzo pozytywnym zaskoczeniem obserwuję duże zainteresowanie Amerykanów współpracą z nami. Sądzę, że są co najmniej dwa powody takiej sytuacji: po pierwsze przyszliśmy do nich z własnym budżetem, nie prosząc o pieniądze. To otworzyło nam drzwi do wielu działań i rozmów. Pokazaliśmy, że mamy swój budżet, mamy pomysły na projekty i chcielibyśmy pracować razem z nimi. Udowodniliśmy, że mamy kompetencje. Model działania ABM jest zbliżony do koncepcji NIH, oni znają ten model tworzenia badań klinicznych. Oprócz tego, co bardzo ważne, Amerykanie są zainteresowani chorobami rzadkimi, w tym nowotworami rzadkimi. Dla nich współpraca z nami jest doskonałą możliwością poszerzenia własnej bazy danych składającej się z kilkunastu chorych osób o kilka kolejnych przypadków z Polski i prowadzenia badań transoceanicznych. W praktyce oznacza to lepszą rekrutację i szybsze uzyskanie wyników.

Które z projektów są najbardziej obiecujące i zaawansowane?

Rozmowy z MD Anderson. Byliśmy tam kilkukrotnie z panem Ministrem Łukaszem Szumowskim, i sami prowadziliśmy rozmowy. Niedawno był tam z nami również Pan Prezydent Andrzej Duda. Wiceprezes MD Anderson jest członkiem Rady Naukowej ABM, więc mamy bezpośrednie przełożenie, także personalne, na podejmowane decyzje. Po stronie Amerykanów mamy ogromną życzliwość. Z końcem tego roku lub na początku następnego będę mógł powiedzieć, że mamy pierwsze wspólne projekty między Huston a Warszawą.

Dodatkowo już teraz rozmawiamy o bardzo ciekawym projekcie w dziedzinie kardiologii. Być może polscy pacjenci uzyskają dostęp do nowoczesnej technologii już po Nowym Roku.

Ostatnio bardzo ciekawe rozmowy związane z możliwością podjęcia współpracy prowadziliśmy w Izraelu oraz Wielkiej Brytanii, gdzie spotkaliśmy się przedstawicielami Medical Research Council. Mam wrażenie, że ta dyplomacja naukowa w dziedzinie nauk medycznych jest bardzo dobra właśnie dzięki temu, że powstała Agencja Badan Medycznych.

W ABM mają istnieć trzy piony. Czy to nadal aktualne plany czy może coś się tu zmienia?

Pozostajemy nadal przy tych planach. Rozwój instytucji wiąże się z adresowaniem w pierwszej kolejności najważniejszych potrzeb. Dziś Agencja ma kompetencję w organizowaniu niekomercyjnych badań klinicznych. Pierwsze konkursy, które pojawią się w tym roku i na początku następnego będą dotyczyły tej części naszej działalności, czyli właśnie badań niekomercyjnych. Następnie rozpoczniemy tworzenie drugiego filaru, czyli pionu naukowego, innowacyjnego związanego z postępem nauk medycznych. W trzeciej kolejności, czyli z końcem przyszłego roku, rozpoczniemy działalność analityczną. Pion analityczny będziemy budowali w oparciu o nowych pracowników. Kadry będą poszukiwane wśród profesjonalistów zajmujących się biostatystyką, statystyką medyczną, wśród analityków, także biznesowych, którzy są w stanie opracowywać duże dane i przedłożyć je w odpowiedniej formie Ministrowi Zdrowia. Ten proces przebiega w sposób skoordynowany i świadomy, np. przewidywaliśmy w tym roku zatrudnienie nie więcej niż 30 osób i to się udało, w przyszłym roku zwiększamy zatrudnienie do 70 osób, więc będzie też odpowiedni kapitał ludzki do budowy kolejnego pionu. Z końcem przyszłego roku zwiększymy zatrudnienie do docelowego poziomu, czyli około 200 osób.

W mediach pojawiały się informacje o budowaniu oddziałów badań klinicznych w szpitalach. Takie odziały często już istnieją.

To, co chcemy zrobić to nie otwieranie kolejnych centrów badań klinicznych tam, gdzie one istnieją. Chcemy wykorzystać istniejącą infrastrukturę, żeby po pierwsze zsieciować te centra, a po drugie stworzyć modelowe centra badań klinicznych tożsame we wszystkich ośrodkach. Nasi ludzie, którzy zajmują się badaniami klinicznymi odbyli szereg podróży po Polsce. Byli np. w Łodzi, Krakowie, Gdańsku, Szczecinie, Warszawie przyglądając się temu, co tam już istnieje i działa. Wiemy, że niektóre ośrodki mają oddziały wczesnych faz, niektóre mają ośrodki późnych faz, są takie które mają trzy łóżka i takie, gdzie jest 15 łóżek. Jedni mają to zorganizowane jako wspólne koszty w szpitalu, inni prowadzą oddzielną, niezależną księgowość od szpitala.

Chcemy budować brakujące elementy do już istniejącej struktury. Czyli jeśli np. w mieście X jest ośrodek wczesnych faz, to dobudujemy tam ośrodek późnych faz. Celem jest, żeby finalnie były to mniej więcej tożsame ośrodki, o podobnej strukturze, działające na tych samych zasadach z transparentną księgowością z wydzielonym ośrodkiem kosztów, z konkretnymi kompetencjami, za które my jako ABM możemy też odpowiadać. Chcemy zsieciować te ośrodki pod auspicjami ABM tak, żeby Agencja stała się miejscem koordynującym badania kliniczne w Polsce, swego rodzaju centrum informacyjnym. W rezultacie tych działań chciałbym mieć jako Prezes ABM możliwość doradzenia sponsorowi i wskazania ośrodka, w którym można z powodzeniem przeprowadzić badanie kliniczne, o które nas zapyta. To wiąże się z nakładami finansowymi, które mam nadzieję zwrócą się w krótkim czasie.

Czego obawia się Pan najbardziej w realizacji tych planów w perspektywie najbliższych 1-2 lat? Co chciałby Pan osiągnąć?

Przede wszystkim chciałbym mieć pewność, że wydamy pieniądze w sposób efektywny. Zależy mi na tym, żeby za rok zobaczyć, że te wydane publiczne pieniądze trafiły ostatecznie do pacjentów i że pacjenci odczuli te działania w pozytywny, bezpośredni sposób. Musimy jeszcze pracować nad tym, żeby mieć pewność, że badania jakie zorganizujemy są prowadzone na bardzo wysokim poziomie, że są bezpieczne. Zależy mi na tym, aby spowodować, że wśród pacjentów pojawi się świadomość, iż badania kliniczne są szansą i możliwością na dłuższe, lepsze życie.

Nie niepokoję się o finansowanie badań. Widzę dużą życzliwość Rządu i duże zrozumienie dla tego tematu. Liczę, że kolejne projekty będą sprzyjały rozwijaniu badań niekomercyjnych i wszyscy zauważą realne korzyści, jakie one niosą dla pacjentów.

A jak zapowiada się finansowanie ABM?

W następnym roku będziemy dysponować środkami 266 mln z NFZ oraz dotacją budżetową w wysokości 100 mln złotych. Następnie rok do roku budżet ABM będzie rósł o kolejne 150 mln złotych.

Czy firmy komercyjne są w orbicie państwa zainteresowań?

W pierwszych 2 latach działalności będziemy chcieli skupić się na badaniach niekomercyjnych. Widzimy tu również miejsce dla biznesu w formie konsorcjów, czyli połączenia jednostek publicznych z prywatnymi. Nie sądzę, żebyśmy w konkursach zawierali jakąś szczególną promocję polskich firm komercyjnych, niech pomysły bronią się same.

Z czasem mamy w planach stworzenie prawdziwego partnerstwa publiczno-prywatnego w Polsce. Widzę, że biznes farmaceutyczny już do tego dojrzał, jest bardzo odpowiedzialnie przygotowany do tego zadania. Chciałbym, żeby również administracja publiczna dojrzała do tego w taki sam sposób i żebyśmy mogli razem usiąść i wspólnie, odpowiedzialnie gospodarować pieniędzmi oraz rozwiązywać problemy, które dostrzega biznes. Po to jesteśmy. Chodzi nam o usprawnianie działania biotechnologii i biznesu farmaceutycznego w Polsce dla dobra pacjentów.

Rada Naukowa ABM liczy obecnie 16 członków. Jakie są plany w tym zakresie?

Ustawa zakłada, że w Radzie może zasiadać 20 osób. W tej chwili rozmawiamy z przedstawicielami międzynarodowych środowisk naukowych. Pan Minister Szumowski chciałby, żeby kolejni członkowie Rady byli spoza Polski tak, aby można było powiedzieć, że mamy prawdziwie międzynarodową Radę na najwyższym naukowym poziomie. Mamy przedstawicieli MD Anderson, Duke University, pana prof. Murray’a, czołowego naukowca klasy światowej zajmującego się badaniami w zakresie zdrowia publicznego. Rada będzie wytyczać kierunki działania ABM tak, żebyśmy mogli mówić, że mamy europejski standard naukowy.

Jak udało się przyciągnąć takie nazwiska?

Myślę, że przede wszystkim jest to determinacja w realizacji pewnych pomysłów. Pomysł ABM rodził się w konsultacjach ze środowiskiem biznesowym, społecznym, rządowym, akademickim. Kiedy zaczęliśmy go realizować i ci naukowcy zobaczyli, że wszystko jest po kolei realizowane zgodnie z planem, że idziemy konsekwentnie w dobrą stronę, to wtedy zaczęło to przyciągać ludzi wartościowych, takich, którzy chcą kreować rzeczywistość. Skłamałbym, gdybym nie powiedział, że to są również sympatie, które udało nam się w ostatnich latach stworzyć i mam nadzieję, będziemy pielęgnować je w następnych. Ta życzliwość jest niesamowicie ważna.

Panie Prezesie, trzymam kciuki za powodzenie w realizacji planów z pożytkiem dla nas wszystkich.

Dziękuję za rozmowę.

dr Radosław Sierpiński

Radosław Sierpiński (ur. w 1988 w Dąbrowie Górniczej)
Polski lekarz specjalizujący się w kardiologii i menedżer, specjalizujący się w zarządzaniu w sektorze medycznym, badaniach klinicznych, Health Technology Assessment (HTA) i managemencie nauki, pełniący obowiązki prezesa Agencji Badań Medycznych. Jest absolwentem I Wydziału Lekarskiego na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. W czerwcu 2018 roku doktoryzował się w Instytucie Kardiologii na podstawie pracy doktorskiej „Jednoośrodkowe wyniki wieloośrodkowego Rejestru Burz Elektrycznych RECOVERY”. Jest autorem publikacji naukowych, popularnonaukowych i wystąpień na międzynarodowych kongresach medycznych w zakresie kardiologii, telemedycyny i organizacji ochrony zdrowia. Pracował w Klinice Zaburzeń Rytmu Serca w Instytucie Kardiologii oraz prywatnych jednostkach opieki zdrowotnej w charakterze lekarza oraz dyrektora medycznego. W 2018 roku został powołany w skład gabinetu politycznego ministra zdrowia Łukasza Szumowskiego jako doradca. W obszarze jego zainteresowań znajdują się w szczególności innowacyjne technologie, zarządzanie oraz komercjalizacja badań. Jest członkiem Rady Narodowego Centrum Badań i Rozwoju reprezentujący Ministra Zdrowia oraz zespołów eksperckich przy Ministrze Zdrowia. Przewodniczący Rady Społecznej Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu oraz wiceprzewodniczący Rady Społecznej OW Mazowieckiego NFZ. Współpracował z Fundacją i Stowarzyszeniem Serce dla Arytmii.

rozmawiał: Dariusz Olszewski, Redaktor Naczelny, Badania Kliniczne

Rodzaje badań I fazy

Prof. dr hab. Rafał Dziadziuszko

Kierownik Medyczny Ośrodka Badań Klinicznych Wczesnych Faz UCK w Gdańsku

Blanka Seklecka 215x300 - Rodzaje badań I fazy

Dr Blanka Seklecka

Manager Ośrodka Badań Klinicznych Wczesnych Faz UCK w Gdańsku

Mamy przyjemność przybliżyć Państwu tematykę badań faz wczesnych w zakresie rodzajów badań, wymagań ich prowadzenia, informacji o lekach w rozwoju klinicznym oraz modelu biznesowym ośrodka badań klinicznych wczesnych faz. Poniżej pierwszy z cyklu artykułów, który, mamy nadzieję, zachęci Państwa do dalszej lektury.

Celem badań I fazy jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji podawania pojedynczej lub wielokrotnej dawki leku badanego oraz określenie oczekiwanego profilu działań niepożądanych. Wczesny rozwój kliniczny leków ma za zada- nie dostarczyć danych na temat farmakokinetyki: wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Badania te są najczęściej prowadzone u osób dorosłych, ale mogą dotyczyć też szczególnych populacji, jak pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, osoby starsze i dzieci. Ich celem jest także określenie interakcji z innymi lekami lub pokarmem. Wstępne dane kliniczne i farmakodynamiczne mogą dostarczyć wczesnych szacunków aktywności i potencjalnej skuteczności leku badanego. Badania kliniczne wczesnych faz są obarczone ryzykiem, dlatego najwyższy priorytet przy ich planowaniu i przeprowadzaniu powinno stanowić bezpieczeństwo uczestników. Unijne i międzynarodowe wytyczne mają na celu zapewnienie, że ba- dania I fazy prowadzone są w możliwie najbardziej bezpieczny sposób, a w projekcie badania ujęto charakterystykę ryzyka i strategię jego minimalizacji.

BADANIA FIH

Badania typu „pierwsze podanie/zastosowanie u człowieka” (ang. FIH – first in human) są zwykle prowadzone na zdrowych ochotnikach, głównie mężczyznach. Badania FIH mają na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji, a także określenie maksymalnej dawki tolerowanej (ang. MTD – maximum tolerated dose) wywołującej pożądany efekt bez występowania znaczącego odsetka niedopuszczalnych poważnych działań niepożądanych. Na początku 2018 r. weszły w życie nowe wytyczne na temat strategii identyfikacji i zmniejszania ryzyka w badaniach klinicznych oraz badaniach klinicznych produktu leczniczego wczesnych faz (EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1), w których produkt badany jest podawany człowiekowi po raz pierwszy. Regulacje mają zastosowanie zarówno do produktów biologicznych, jak i chemicznych. Komitet Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (ang. Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP), działający przy Europejskiej Agencji Leków (ang. European Medicines Agency – EMA) proponuje nowe podejście do strategii rozwoju przedklinicznego i wczesnoklinicznego planowania badań mających na celu określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), szczególnie w zakresie obliczania dawki początkowej oraz zwiększania dawki. Właściwe metody dawkowania produktu leczniczego to najważniejsze kryterium kontroli bezpieczeństwa uczestników badania klinicznego.

Największym wyzwaniem badania FIH jest ustalenie dawki początkowej. Zwykle pierwsza dawka podana człowiekowi zostaje ustalona na podstawie metody NOAEL (no observed adverse effect level), czyli najwyższej dawki, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych, albo działania te są biologicznie lub statystycznie nieistotne. Jednak CHMP wydał projekt wytycznych w sprawie pierwszych badań klinicznych na ludziach produktów badanych potencjalnie wysokiego ryzyka, w których zaleca stosowanie systemu najniższej przewidywanej dawki wywołującej skutki biologiczne MABEL (minimal anticipated biological effect level).

Produkty lecznicze wysokiego ryzyka są definiowane jako te, dla których „istnieją obawy, że w trakcie pierwszych badań klinicznych na ludziach, mogą wystąpić poważne reakcje niepożądane”. Wytyczna reguluje czynniki, jakie należy przeanalizować, by ustanowić margines bezpieczeństwa w oparciu o próg farmakologiczny i obliczyć przewidywaną dawkę potrzebną do wywołania efektu biologicznego u uczestników badania. Weryfikacja czynników ryzyka opiera się na ocenie mechanizmu działania leku na podstawie badań przedklinicznych, funkcji biologicznych i fizjologicznych organizmu badanego oraz ocenie podobieństw i różnic międzygatunkowych, zwłaszcza w kontekście toksyczności i farmakokinetyki produktu badanego. Dużą uwagę należy zwrócić na schemat podawania kolejnych dawek w poszczególnych kohortach, tak by zminimalizować potencjalne ryzyko. Należy zachować długi okres obserwacji między podaniem pierwszej i drugiej dawki, a dawkowanie w kolejnych kohortach musi zostać poprzedzone analizą wszystkich wyników poprzednich grup badanych, włączając w to ocenę bezpieczeństwa, a także parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne. Wytyczne zawierają także zalecenia dla badaczy dotyczące rozważenia długoterminowego monitorowania uczestników badania FIH, zwłaszcza dla uczestników przyjmujących leki o możliwych długofalowych skutkach.

FAZA 0

Badania kliniczne Fazy 0 są przeprowadzane z zastosowaniem dawek niższych niż terapeutyczne, aby sprawdzić czy zachowanie leku w organizmie jest zgodne z przewidywaniami wynikającymi z badań przedklinicznych. Badania fazy 0 prowadzi się jako badania wstępne fazy I bez celu terapeutycznego. W fazie 0 stosuje się mikrodawkę określoną przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) jako mniej niż 1/100 dawki badanej substancji obliczonej na podstawie wyników badań na zwierzętach w celu uzyskania efektu farmakologicznego. Pojedyncze subterapeutyczne dawki badanego leku znakowane izotopami 14C podaje się niewielkiej liczbie zdrowych ochotników/pacjentów, a następnie analizuje przy zastosowaniu wysokoczułej technologii analitycznej (spektrometria mas) wymaganej do pomiaru radioaktywności w próbkach biologicznych pobranych w trakcie badań klinicznych. Fazę 0 prowadzi się w celu poznania mechanizmu działania nowego, potencjalnego leku oraz uzyskania wstępnych danych farmakokinetycznych (ang. Pharmacokinetics, PK) i farmakodynamicznych (ang. Pharmacodynamics, PD). Badania z mikrodawką są prowadzone coraz częściej także dla oszacowania wstępnych interakcji lekowych, polimorfizmu substancji badanej, stężenia leków w miejscu działania oraz w celu wstępnej oceny populacji, w których wyższe dawki są trudne do podania, takich jak wrażliwe populacje (dzieci, kobiety w ciąży, osoby w podeszłym wieku, osoby z niewydolnością nerek czy wątroby).

Kolejnym rodzajem badań mających na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji badanego leku są badania metodą jednorazowej lub wielorazowej dawki rosnącej. Ponadto, służą one do ustalenia dawki MTD, określenia farmakokinetyki leku oraz sposobu jego metabolizmu i wydalania, a także ustaleniu bezpiecznej dawki do badania fazy II.

BADANIA SAD

Badanie metodą jednorazowej dawki rosnącej (ang. single ascending dose, SAD) jest zwykle prowadzone z udziałem niewielkiej liczby zdrowych ochotników/pacjentów, wprowadzanych do badania sekwencyjnie przy określonej dawce. Jeśli podana dawka leku badanego nie wywołuje niepożądanych skutków ubocznych, kolejna kohorta uczestników otrzymuje wyższą dawkę leku. Dla każdej kohorty określony zostaje maksymalny czas dawkowania. Badanie kontynuuje się do osiągnięcia wcześniej obliczonych poziomów bezpieczeństwa farmakokinetycznego lub pojawienia się niedopuszczalnych efektów ubocznych. Badanie ma na celu ustalenie maksymalnej dawki tolerowanej.

BADANIA MAD

Badanie metodą wielorazowej dawki rosnącej (multiple ascending dose, MAD) prowadzi się w celu określenia farmakokinetyki i farmakodynamiki wielu dawek leku badanego. Uczestnicy otrzymują badany produkt w określonej dawce kilkakrotnie. Jeśli bezpieczeństwo i tolerancja poprzedniej dawki są do zaakceptowania, kolejna grupa uczestników otrzymuje coraz większe dawki. Podczas projektowania badania MAD należy zwrócić szczególną uwagę na liniowość lub nieliniowość PK w określonym zakresie stężeń, na okres półtrwania leku badanego w funkcji czasu i potencjał akumulacji.

Badania SAD i MAD mają na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji badanego leku, ustalenie dawki MTD, określenie farmakokinetyki oraz sposobu jego metabolizmu i wydalania. Badania te służą także ustaleniu bezpiecznej dawki do badania fazy II.

Wytyczna na temat strategii identyfikacji i zmniejszania ryzyka w badaniach klinicznych, w których badany produkt leczniczy jest podawany człowiekowi po raz pierwszy oraz badaniach klinicznych badanego produktu leczniczego wczesnych faz określa zasady projektowania protokołów zintegrowanych, w których następuje połączenie różnych etapów badań. Zgodnie z wytyczną akceptowalne jest nakładanie się badań SAD i MAD, jeśli nakładanie się tych części w czasie ma uzasadnienie naukowe, określono punkty decyzyjne, a rozpoczęcie części MAD zostało poprzedzone szczegółowym przeglądem wszystkich dostępnych danych.

BADANIA INTERAKCJI LEKÓW, BADANIA INTERAKCJI Z POKARMEM

Badania interakcji lekowych (ang. drug-drug interaction, DDI) stanowią bardzo ważny element wczesnego rozwoju klinicznego, dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji jest brane pod uwagę w ocenie stosunku korzyści do ryzyka przy każdym rozwoju nowego leku. Wzajemne oddziaływanie na siebie leków, w zakresie wchłaniania, transportu, zmniejszenia lub zwiększenia siły wiązania z białkami krwi i tkanek, biotransformacji i wydalania mogą mieć istotny wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo farmakoterapii.

Poprzez wykonanie odpowiednich badań, możemy pozyskać informację jakie białka odpowiedzialnie są za metabolizm konkretnego leku. Celem badań DDI jest określenie czy wpływ enzymów z grupy cytochromu P-450 oraz transportera glikoproteiny P na farmakokinetykę badanego leku i jego metabolitów może prowadzić do interakcji z innymi lekami, a tym samym do wzrostu lub spadku ekspozycji na substrat w obecności oddziałującego leku. W przypadku podania wielorazowej dawki podczas badania interakcji lekowych, grupy badane nie powinny nakładać się z wcześniejszymi kohortami SAD lub MAD, a jakiekolwiek odstępstwo od tego podejścia powinno być zawsze uzasadnione w protokole.

W badaniach wpływu pokarmów oceniana jest szybkość i stopień wchłaniania leku oraz biodostępność dla konkretnej postaci farmaceutycznej. Prowadzi się je zwykle w dwóch sekwencjach z udziałem zdrowych ochotników, gdzie jedna grupa otrzymuje najwyższą dawkę leku badanego na czczo, druga grupa po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku. Zależności między lekiem a pokarmem należy ocenić pod kątem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym zwłaszcza w kontekście zmian profili stężenia w osoczu w czasie i związanych z nimi zmian we wchłanianiu, dystrybucji, metabolizmie i wydalaniu. Badania wpływu pokarmów wymagają standardowych posiłków, opisanych we wskazówkach agencji regulacyjnych. Zgodnie z wytycznymi EMA, badania prowadzone metodą jednorazowej dawki, np. interakcje z pożywieniem, mogą być prowadzone równolegle do części SAD pod warunkiem, że wybrana dawka i oczekiwana ekspozycja są równe lub mniejsze niż ta, która została osiągnięta we wcześniejszej kohorcie SAD, w której dokonano przeglądu wszystkich istotnych danych i nie zostały spełnione kryteria przerwania badania odnośnie eskalacji dawki.

BADANIA NA SPECJALNYCH POPULACJACH

Badania w zaburzeniach czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą mieć wpływ na farmakokinetykę i farmakodynamikę leku, a tym samym jego skuteczność i bezpieczeństwo. Najtrudniejszą kwestią tych badań jest dobranie odpowiedniej grupy uczestników. Badania są zwykle prowadzone w grupach równoległych, w których zaburzenia czynności wątroby zostały sklasyfikowane zgodnie ze skalą Child-Pugh (bilirubina, encefalopatia, wodobrzusze, albumina i czas protrombinowy). Najczęściej badania te prowadzi się na pacjentach z powszechnymi chorobami wątroby, takimi jak alkoholowa choroba wątroby, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu A, B, C, D i E, choroby układu immunologicznego prowadzące do zaburzeń funkcji wątroby (np. przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych), dziedziczne i metaboliczne zaburzenia wątroby (np. Choroba Wilsona, hemochromatoza, choroba spichrzania glikogenu, niedobór alfa-1 antytrypsyny), zaburzenia dróg żółciowych z przewlekłym uszkodzeniem wątroby. Pacjenci z przerzutami wątrobowymi i/lub rakiem wątrobowokomórkowym mogą kwalifikować się do udziału pod warunkiem, że przerzuty do wątroby lub rak wątrobowokomórkowy nie są jedyną przyczyną zmian w funkcjonowaniu wątroby. Celem tych badań jest ocena, czy farmakokinetyka i/lub farmakodynamika leku i jego metabolitów jest zmieniana w takim zakresie, w jakim wskazane byłoby dostosowania dawki leku celem zachowania bezpieczeństwa i jego stężeń terapeutycznych.

Badania w zaburzeniach czynności nerek

Badania w zaburzeniach czynności nerek są prowadzone z udziałem 6-8 uczestników, w grupach równoległych po podaniu pojedynczej dawki. Niewydolność nerek, a szczególnie zmiana wielkości przesączania kłębuszkowego GFR (ang. glomerular filtration rate), może być przyczyną zmniejszenia wydalania nerkowego leków i jego metabolitów, a także zmian we wchłanianiu, metabolizmie i dystrybucji leków. Agencje wydały odpowiednie wytyczne dotyczące klasyfikowania pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Zgodnie z wytycznymi FDA upośledzenie czynności nerek można określić na podstawie szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej eGFR (ang. estimated glomerular filtration rate) obliczając klirens kreatyniny (Ccr) według formuły Cockcrofta-Gaulta. Wytyczne EMA zalecają stosowanie współczynnika przesączania kłębuszkowego GFR przy użyciu endogennego (np. 24-godzinny klirens kreatyniny) lub egzogennego markera (np. inuliny, 99mTc-DTPA).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi chorobą nowotworową jako jedyną przyczyną nie kwalifikują się do tego typu badań. Aby opracować konkretne zalecenia dotyczące dawkowania dla wszystkich osób z upośledzeniem czynności nerek, należy przeprowadzić pełne badanie u pacjentów z co najmniej dwoma kategoriami zaburzeń czynności nerek. Wyzwaniem badania jest określenie dawki początkowej ze względu na spodziewaną zmienioną farmakokinetykę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach tych gromadzone są informacje na temat wpływu zaburzeń czynności nerek na wydalanie leku z organizmu oraz zalecanego dawkowania u pacjentów na różnych etapach zaburzeń czynności nerek.

BADANIA BILANSU MASY/BADANIA ADME

Badania w celu wyznaczania bilansu masy są prowadzone z udziałem kilku, zazwyczaj 4-6 zdrowych uczestników mężczyzn lub pacjentów przy zastosowaniu zamierzonego sposobu podawania i stanowią podstawową część niezbędnych badań klinicznych. Badania te są także nazywane badaniami z zastosowaniem leku znakowanego węglem C14 lub ADME (ang. absorption, distribution, metabolism, and elimination), gdyż ich zadaniem jest ocena absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku badanego z organizmu człowieka.

Badanie ADME jest projektowane na podstawie adekwatnie wykonanego badania na zwierzętach. ADME powinno zostać wykonane na wczesnym etapie rozwoju klinicznego, ponieważ jego wynik może wymagać dodatkowych badań toksykologicznych na kolejnych gatunkach zwierząt, zwłaszcza w kontekście profilowania bezpieczeństwa metabolitów. Głównym celem badania jest określenie równowagi masowej pomiędzy lekiem badanym, a jego metabolitami w układzie krążenia i wydalinach (mocz, kał, ślina, wymiociny), po podaniu pojedynczej dawki oraz wyznaczenia pierwotnej drogi wydalania.

Badania ADME dostarczają też informacji o biodostępności leku, tj. proporcji podanej dawki substancji czynnej API (ang. active pharmaceutical ingredient) docierającym do krwiobiegu.

BADANIA BIODOSTĘPNOŚCI I BIORÓWNOWAŻNOŚCI

Badania biodostępności leku badanego określają szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej z określonej formulacji. Na biodostępność składają się trzy wielkości:

całkowita ilość leku, jaka została wchłonięta do organizmu definiowana jako AUC (ang. area under the curve),
maksymalne stężenie leku osiągane we krwi po podaniu leku (Cmax),
czas od podania leku do osiągnięcia jego maksymalnego stężenia we krwi (Tmax).

Leki podawane różnymi drogami mają różne profile biodostępności. Po podaniu leku bezpośrednio do krwiobiegu jego biodostępność wynosi 100%. Stosunek biodostępności leku po podaniu pozanaczyniowym, do biodostępności tego leku po podaniu dożylnym, wyraża się jako procent lub ułamek dawki leku, wchłonięty do krwiobiegu po podaniu pozanaczyniowym i określa mianem biodostępności bezwzględnej. W przypadku leków zawierających tę samą substancję leczniczą, ale o innej postaci farmaceutycznej, podawanych drogą pozanaczyniową mówimy o biodostępności względnej, która stanowi cel badań biorównoważności.

W przypadku leku podanego przez przewód pokarmowy (doustnie, podjęzykowo lub doodbytniczo) o jego biodostępności decydują czynniki związane z fizjologią przewodu pokarmowego lub bezpośrednio związane z lekiem. Głównym miejscem wchłaniania substancji czynnych jest jelito cienkie. Jednak, aby substancja została wchłonięta musi zostać rozpuszczona. Pusty żołądek zawiera od 30 do 300 ml płynu, co stanowi zbyt małą ilość do rozpuszczenia większości substancji, stąd częste zalecenia popijania leków branych na czczo szklanką wody. W przypadku wcześniejszego podania pokarmu, ilość płynów w żołądku znacząco rośnie. Różnice w objętości płynów, zwłaszcza dla leków trudniej rozpuszczalnych (klasa II i IV według systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej, ang. Biofarmaceutical Classification System, BCS), mogą w istotny sposób wpłynąć na ich biodostępność.

Drugim niezwykle istotnym czynnikiem jest wartość pH płynów w przewodzie pokarmowym. Odczyn pH żołądka na czczo wynosi pomiędzy 1-2, przy czym 10 minut po podaniu pokarmu wzrasta do wartości pH=5. Tak duże zmiany odczynu mogą powodować obniżenie trwałości substancji czynnej i jej rozkład w przewodzie pokarmowym. Z tego powodu FDA zaleca wykonywanie badań dostępności biologicznej zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Na biodostępność substancji czynnej w istotny sposób wpływa także zależność od enzymów z grupy cytochromów P-450 opowiadających za metabolizm określonych leków, czy glikoproteiny P, charakteryzującej się szeroką specyficznością substratową, biorącą udział w przenoszeniu cząsteczek przez błonę komórkową.
Biodostępność zależy także od masy cząsteczkowej substancji czynnej, która jest jednym z parametrów decydujących o przenikalności, zarówno przez ścianę przewodu pokarmowego, jak i przez barierę krew-mózg, a także struktury krystalicznej lub amorficznej cząstek, czy stopnia jej rozdrobnienia oraz samej formulacji leku.

Uwalnianie substancji czynnej wpływa bezpośrednio na skuteczność całej terapii. Tylko w pełni rozpuszczona substancja może być wchłonięta przez organizm i wywołać pożądany efekt terapeutyczny. Jako że rozpuszczalność jest czynnikiem decydującym o biodostępności leku, powstał system BCS, w którym w oparciu o rozpuszczalność (wysoka/niska) i wchłanialność z przewodu pokarmowego, dzieli się substancje czynne na cztery klasy, co ułatwia przewidywanie profilu biodostępności po podaniu doustnym we wczesnych stadiach rozwoju nad nowym lekiem.

BADANIA TQT, BEZPIECZEŃSTWO KARDIOLOGICZNE

Badania TQT (ang. thorough QT study) są prowadzone w celu określenia potencjalnej toksyczności kardiologicznej. Odstęp QT jest parametrem czynności elektrycznej serca, związanym z depolaryzacją i repolaryzacją mięśniówki komór. Przebieg elektrograficzny i czas QT może być mierzony za pomocą elektrokardiogramu (EKG) i wykorzystany jako parametr oceny ryzyka wywołania poważnych dla organizmu komorowych zaburzeń rytmu przez dany lek. Zwykle badania TQT są prowadzone z udziałem zdrowych osób po podaniu dawki pojedynczej w układzie naprzemiennym. Badacze oceniają terapeutyczne i supraterapeutyczne dawki leku w porównaniu z kontrolą dodatnią (np. ze standardowo stosowanym lekiem) i kontrolą ujemną (placebo). Szczegółowa ocena elektrokardiograficzna odstępu QT jest również rutynowo prowadzona w innych badaniach I fazy (np. MAD, SAD), w których ewentualne zaburzenia elektrokardiograficzne są oceniane w zestawieniu z parametrami farmakokinetycznymi w danym momencie czasowym po podaniu dawki leku.

Sekrety czy oczywiste prawdy? Co może zrobić ośrodek dla zwiększenia szans na otrzymywanie propozycji badań?

Mamy w ośrodku doskonały, doświadczony personel, wykonaliśmy już niejedno badanie, jest u nas wielu zainteresowanych badaniem pacjentów, ośrodek jest świetnie wyposażony… Dlaczego od jakiegoś czasu nie otrzymujemy propozycji udziału w nowych badaniach? Co się dzieję? – takie pytanie może sobie zadać badacz, koordynator lub każdy, kto zajmuje się badaniem klinicznym w niejednym ośrodku w Polsce.

Powodów tej sytuacji może być wiele. Na niektóre z nich zupełnie nie mamy wpływu: np. spadła liczba nowych badań w dziedzinie terapeutycznej, w której specjalizuje się ośrodek. Spróbujmy jednak w tym artykule poszukać innych przykładowych odpowiedzi na tak postawione pytania. Zajmijmy się tym, na co ośrodek i badacz mają rzeczywisty wpływ. Dla uproszczenia przyjmę kilka założeń:

Nie będę powtarzać tu zasad ICH GCP, przytaczać obowiązujących przepisów prawa farmaceutycznego czy procedur obowiązujących w firmach,
Wizyta kwalifikująca ośrodek do badania (SQV), jej przebieg i rezultat, także wyłączę z dzisiejszych rozważań,
Temat z pewnością nie zostanie omówiony w wyczerpujący sposób. Zasygnalizuję tu pewne spotykane w praktyce okoliczności, które mogą być odpowiedzią na pytanie postawione w tytule,
Posługując się terminem „sponsor” przyjmijmy, że mamy na myśli jego przedstawiciela, którym może być także firma realizująca badanie na zlecenie, czyli CRO.

Nowe technologie i internet
Obecna szybkość i niezawodność łączy internetowych oraz stosowanie systemów i oprogramowania do zbierania i opracowywania uzyskanych danych są na znacznie lepszym poziomie niż kilka lat temu. Teraz wszystko jest dostępne niemal w czasie rzeczywistym i możliwe jest natychmiastowe reagowanie na różne nietypowe czy niestandardowe sygnały. To z kolei niesie konkretne konsekwencje dla ośrodka, badacza i sponsora.

Badacz, który widzi pacjenta w ośrodku na wizycie, albo nawet ma z nim codzienny, bezpośredni kontakt w miejscu zamieszkania (np. w sklepie na zakupach), może być pewny, że stan chorego biorącego udział w badaniu jest dobry.

Dla sponsora ten fakt staje się oczywisty dopiero w momencie, kiedy informacje zebrane na wizycie pojawią się w systemie stosowanym w badaniu. Dopiero wtedy dane mogą zostać przeanalizowane. I tu może pojawić się jedna z odpowiedzi na tytułowe pytanie: badacz wie, że pacjent przyszedł na wizytę i stan jego zdrowia był dobry, sponsor dowie się o tym dopiero, kiedy do systemu zostaną wprowadzone przez badacza odpowiednie informacje.

To bardzo ważne, aby nie czekać z wpisaniem danych do e-CRFu do chwili, kiedy znajdziemy w ośrodku trochę więcej czasu, albo kiedy przyjedzie monitor. Wciąż nie wszystkie ośrodki to zauważają, a sponsorzy coraz dokładniej przyglądają się, jak szybko wszystkie dane zebrane na wizycie pojawiły się w systemach elektronicznych, np. w e-CRF.

Obserwacja czasu wpisania danych do systemów w badaniu jest jednym z elementów zapewnienia bezpieczeństwa uczestnikom badania i przekłada się na konkretne działania. Wyobraźmy sobie, że pojawia się informacja wskazująca, że do badania włączono pacjenta, który przekroczył dopuszczony kryteriami wiek, albo u którego odnotowano stosowanie tzw. „leku zabronionego”. Zwykle odpowiednie oprogramowanie lub osoby analizujące dane w centrach badawczych sponsora natychmiast wychwycą takie informacje. Kiedyś dopiero wizyta monitora pozwalała zidentyfikować takie zdarzenie i je wyjaśnić. Jeśli wysłane do ośrodka zapytanie (tzw. query) spotka się z szybką odpowiedzią, to zdecydowanie zwiększy szanse ośrodka na kolejne badanie. Inaczej będzie, jeżeli na odpowiedź przyjdzie czekać dłużej, nawet do wizyty monitora w ośrodku. Pomijam tu możliwe konsekwencje dla chorego, bo to jest znacznie poważniejsza sprawa do omówienia w innym artykule.

Szybkość wpisywania danych wprost może przekładać się na możliwość otrzymywania propozycji prowadzenia nowych badań. To ważna część oceny współpracy z ośrodkiem, tak jak bezpośrednia współpraca ośrodka z monitorem. To także element zapewnienia nadzoru nad bezpieczeństwem pacjenta, szczególnie istotny w czasach Risk Based Monitoring.

Obecność badacza i organizacja pracy w ośrodku

Spotykamy niekiedy badacza, który bardzo angażuje się w prowadzenie badania i opiekę nad pacjentami. To bardzo dobrze. Takich właśnie badaczy chcielibyśmy mieć zawsze. Niekiedy jednak i tu pojawić się może ryzyko czy też obszar do poprawy – tak, to prawda.

Badacz, który wszystkim zajmuje się sam zmniejsza pewność sponsora, że wszystko w badaniu pójdzie dobrze. Jeżeli wystąpi choćby jakaś sytuacja losowa, np. badacz ulegnie wypadkowi, to może okazać się, że w najlepszym wypadku konieczny będzie niesamowity wysiłek ze strony sponsora, a nawet pacjentów, dla zapewnienia chorym właściwej opieki w ramach badania.

Dostępność badacza dla przedstawicieli sponsora to temat-rzeka. Częste wyjazdy, wiele innych obowiązków (np. pełnione odpowiedzialne funkcje w znamienitych gremiach, ale też bezpośrednie zaangażowanie badacza w bieżące, inne obowiązki, np. negocjacje z NFZ-em) w pewnych sytuacjach będą nieakceptowalne. Szczególnie kłopotliwe może to być w najbardziej intensywnych fazach w badaniu – np. kiedy dochodzi do tzw. „czyszczenia danych” i nakłada się to z okresem urlopowym.

Cóż więc zrobić? Najprostsza odpowiedź to: „odpowiednio dobrać zespół w ośrodku i planować pracę w badaniu”. W praktyce w zespole badaniowym z reguły powinien znaleźć się zawsze inny, odpowiednio przygotowany do prowadzenia badania lekarz. Badacz główny natomiast musi być osiągalny dla przedstawiciela sponsora (np. monitora), niezależnie jak ważne są inne obowiązki, którymi się zajmuje.

W badaniach jest coraz więcej różnych wskaźników i sposobności do bieżącej analizy sytuacji w ośrodkach oraz porównywania zgromadzonych informacji między sobą. Kilka lat temu współpraca na linii ośrodek – sponsor opierać się mogła praktycznie tylko na opinii monitora o ośrodku lub opinii o monitorze, zdarzała się w pewnych szczególnych momentach w badaniu (np. zamykaniu bazy danych). Dziś w badaniach używane jest kilka-kilkanaście obiektywnych wyznaczników tej współpracy i jesteśmy w stanie analizować je na bieżąco.

Tak jak już wcześniej wspomniałem: to tylko kilka przykładowych wyjaśnień sytuacji związanej z ewentualnym brakiem propozycji nowych badań. Moim zdaniem są one oczywiste, jeśli uzmysłowimy sobie, że ich przyczyna i ostateczny cel to zapewnienie jak najwyższego bezpieczeństwa uczestnika badania.

Autor: Dariusz Olszewski

O praktycznych aspektach wdrożenia RODO. Dla firm prowadzących badania kliniczne słów kilka

Piotr Zięcik

Adwokat, Partner Zarządzający Kancelarii ‘ZFLegal’ Zięcik, Miłowska i Partnerzy, specjalizującej się w świadczeniu usług prawnych dla firm prowadzących badania kliniczne.

Rozporządzenie UE w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych (…), dalej zwane „RODO”, znajdzie zastosowanie od 25 maja 2018 r. Wraz ze zbliżaniem się tego terminu dostępnych jest coraz więcej praktycznych wskazówek jak wdrożyć zasady RODO, także w podmiotach prowadzących badania kliniczne w Polsce. O poważnych konsekwencjach niestosowania reguł RODO nie będziemy tu przypominać, poniżej zebrane zostały praktyczne wskazówki istotne dla skutecznego i efektywnego zastosowania RODO.

GIODO wskazuje, że podmioty prowadzące badania kliniczne powinny przeprowadzić ocenę skutków dla ochrony danych (DPIA)

W opublikowanym niedawno przez GIODO dokumencie „Proponowany wykaz rodzajów przetwarzania, dla których wymagane jest przeprowadzenie oceny skutków dla ochrony danych” wskazano, że monitorowanie danych dotyczących zdrowia pacjentów uzasadnia przeprowadzenie procedury DPIA (Ocenę skutków dla ochrony danych, z ang. Data Protection Impact Assessment). Zasady przeprowadzenia DPIA zostały określone w art. 35 RODO. DPIA oznacza konieczność przeprowadzenia audytu i przygotowania raportu zawierającego co najmniej systematyczny opis planowanych operacji przetwarzania i celów przetwarzania, ocenę czy operacje przetwarzania są niezbędne i proporcjonalne w stosunku do celów, ocenę ryzyka naruszenia praw i wolności uczestników badania klinicznego, środki planowane w celu zaradzenia ryzyku, w tym zabezpieczenia i środki bezpieczeństwa. Dokument opisujący wykonanie oceny ryzyka dla przetwarzania danych (DPIA) podmioty przetwarzające dane osobowe powinny przygotować przed rozpoczęciem przetwarzania danych osobowych, a zatem do 25 maja 2018 r. Czasu zostało już niewiele.
Zalecenie przeprowadzenia oceny ryzyka dla przetwarzania danych skierowane jest do podmiotów prowadzących badania kliniczne, a zatem zarówno do ośrodków (publicznych szpitali i prywatnych ośrodków badań klinicznych), jak i do firm CRO oraz spółek córek koncernów farmaceutycznych (działających jako CRO). W niektórych przypadkach uzasadnione będzie wykonanie procedury DPIA przez sponsorów na poziomie europejskim i objęcie w części tej oceny także operacji przetwarzania danych osobowych w Polsce.

Badanie kliniczne jest badaniem naukowym w rozumieniu RODO

RODO przewiduje szereg wyjątków dla badań naukowych, które z uwagi na swoją specyfikę czasami muszą być prowadzone z wykorzystaniem danych osobowych. Prowadzenie badania klinicznego traktowane jest jako badanie naukowe, co pozwala na skorzystanie z niektórych wyjątków przewidzianych przez RODO przez podmioty prowadzące badania kliniczne.
RODO przewiduje, że prowadzenie badania naukowego może uzasadniać przetwarzanie danych osobowych, bez dodatkowej zgody osoby, której dane dotyczą.

Gdyby zatem, zastosować RODO w oderwaniu od przepisów prawa farmaceutycznego, można by prowadzić badanie kliniczne i w tym celu przetwarzać dane osobowe uczestników, wyłącznie w oparciu o ICF (zgodę na udział w badaniu klinicznym), bez konieczności zbierania dodatkowej zgody na przetwarzanie danych osobowych.

Takie rozwiązanie wydaje się logiczne, gdyż trudno znaleźć przekonujące argumenty za sensem rozdzielnia zgody na udział w badaniu klinicznym i zgody na przetwarzanie danych osobowych w badaniu klinicznym.
W innych krajach UE, zgoda na udział w badaniu jest jednoznaczna ze zgodą na przetwarzanie danych osobowych. Jako że Ministerstwo Zdrowia deklaruje obecnie chęć ułatwienia prowadzenia badań klinicznych w Polsce, to jako kolejny postulat, po likwidacji obowiązku składania zawartych umów do wniosków o pozwolenie na prowadzenie badania klinicznego, zgłaszam wniosek o likwidację obowiązku zbierania oddzielnych zgód na przetwarzanie danych osobowych uczestników badań!!!
Należy także odnotować, że RODO pozwala w przypadku badań naukowych na wykorzystywanie danych osobowych w innych celach niż zostały zebrane. Jest to wyjątek od zasady ograniczenia celu przetwarzania danych osobowych, która oznacza, że dane mogą być przetwarzane wyłącznie w celu, w jakim zostały zebrane. To uprawnienie może okazać się szczególnie istotne dla firm prowadzących badania naukowe nad nowymi produktami leczniczym, gdyż może pozwolić na wykorzystanie wcześniej zebranych danych bez konieczności uzyskiwania ponownej zgody na analizę danych.
Na uwagę zasługują przepisy RODO, które w przypadku przetwarzania danych osobowych w badaniach naukowych pozwalają na ograniczenia w stosowaniu przepisów o obowiązku informacyjnym, prawa do bycia zapomnianym czy prawa do sprzeciwu. Ograniczenia te mogą okazać się bardzo pomocne dla podmiotów prowadzących badania kliniczne, gdy uczestnicy badań będą chcieli w sposób nadmierny korzystać z uprawnień danych im w RODO. W przypadku przetwarzania danych do celów naukowych każde państwo członkowskie może przewidzieć wyjątki od praw osób, których dane dotyczą. Polski ustawodawca dotychczas nie za proponował żadnych dodatkowych wyjątków dla prowadzenia badań klinicznych.

Bazy danych

Podmioty prowadzące badania kliniczne w Polsce zazwyczaj stosują co najmniej trzy następujące bazy danych: bazę uczestników badań klinicznych, bazę członków zespołów badawczych i bazę osób zgłaszających zdarzenia niepożądane. Poniżej, omówię kilka istotnych wskazówek do każdej z nich.

I. Baza uczestników badań klinicznych
a. Dane uczestników badania klinicznego przetwarzane w trakcie badania klinicznego są danymi szczególnymi (dawniej nazywanymi danymi wrażliwymi). Przetwarzanie danych szczególnych wg RODO jest zabronione, chyba że wystąpi jeden z wymienionych w rozporządzeniu wyjątków np. wyraźna zgoda osoby, której dane dotyczą lub przetwarzanie do celów badania naukowego. Przetwarzanie przez podmioty prowadzące badania kliniczne danych szczególnych skutkuje koniecznością wdrożenia bardziej rygorystycznych środków zabezpieczeń w zakresie środków technicznych i organizacyjnych.
b. Uznaje się, że sponsor jest administratorem danych osobowych uczestników badania klinicznego. Zazwyczaj przetwarzane dane osobowe uczestnika badania klinicznego podlegają zakodowaniu przez badacza w ośrodku badawczym i sponsor otrzymuje od badacza wyłącznie informacje medyczne dotyczące uczestnika badania rozpoznawanego tylko po kodzie. Czasami do sponsora przekazywane są inicjały, data urodzenia i płeć. Badacz nie przekazuje sponsorowi badań klinicznych danych osobowych uczestników ani nie przekazuje klucza do kodów nadanych uczestnikom badania klinicznego. Jednakże, w celu monitorowania badania, sponsor wysyła do ośrodka badawczego swoich pracowników lub osoby zatrudnione na innej podstawie niż umowa o pracę, w celu sprawdzenia poprawności zapisów w dokumentacji badania (CRF) z dokumentami źródłowymi (np. dokumentacją medyczną). W trakcie monitorowania, monitor ma dostęp do danych osobowych uczestnika badania, które wynikają z jego dokumentacji medycznej. Monitor nie utrwala danych osobowych uczestników badań klinicznych ani nie tworzy na ich podstawie bazy danych. W praktyce, monitor otrzymuje w ośrodku segregator, w którym gromadzone są wyniki badań zawierające imię i nazwisko uczestnika a także zgoda na udział w badaniu zawierająca dane osobowe uczestnika. Przyjmując definicję przetwarzania danych z RODO (przetwarzanie to także taka operacja jak organizowanie, porządkowania, przechowywanie, przeglądanie, wykorzystywanie), trudno uznać, że monitor (pracownik sponsora lub CRO) nie ma dostępu do danych osobowych uczestnika. Nie zmienia tej oceny fakt, że sponsor, za wyjątkiem monitora, ma dostęp wyłącznie do danych medycznych zebranych w trakcie badania klinicznego, w których uczestnicy badania oznaczeni są numerami kodów. Takie dane statystyczne podlegają analizie i są przesyłane czasami do krajów trzecich. Odkodowania uczestnika badań klinicznych może dokonać, na polecenie sponsora, wyłącznie badacz, który dysponuje kluczem do kodów nadanych uczestnikowi badania klinicznego. Odkodowania uczestnika badania klinicznego nie może dokonać samodzielnie sponsor.

Powyższe stanowisko skutkuje obowiązkiem zastosowania przez sponsora wymogów RODO, zarówno w zakresie współpracy z firmą prowadzącą badanie kliniczne w Polsce (zawarcie odpowiedniej umowy powierzenia danych), jak i wdrożenia odpowiednich środków technicznych i organizacyjnych w zakresie zabezpieczeń danych. W konsekwencji, podmioty prowadzące badania kliniczne w Polsce muszą być gotowe na stosowanie RODO np. w zakresie prowadzenia rejestru czynności przetwarzania, powołania inspektora danych osobowych, przeprowadzenia DPIA (punkt 2), gotowości do realizowania praw uczestników badań w terminie 1 miesiąca i wiele innych wynikających z RODO.

c. Pewne wątpliwości budzi rola ośrodka badawczego w przetwarzaniu danych osobowych uczestników badania klinicznego. Można znaleźć uzasadnienie do przyjęcia, że ośrodki w badaniach klinicznych działają jako samodzielni administratorzy danych osobowych w zakresie dokonywania rozliczeń finansowych kosztów udziału uczestników w badaniu klinicznych, jako współadmnistratorzy lub jako procesorzy sponsora. W celu uniknięcia sytuacji, w której sponsor będzie ponosił odpowiedzialność za działania i zaniechania ośrodka w zakresie stosowania przepisów RODO zasadne jest przeprowadzenie wewnętrznego audytu w tym zakresie, ustalenie sposobu współpracy z ośrodkami i zawarcie, w zależności od przyjętego rozwiązania prawnego, stosownych aneksów do umów o prowadzenie badań klinicznych lub zawarcie umów powierzenia przetwarzania danych osobowych. W tym miejscu warto zwrócić uwagę na okoliczność, że podmioty publiczne mają mieć ograniczoną karę administracyjną do 100.000 zł, a zatem ryzykują mniej niż podmioty prowadzące badania kliniczne (4% rocznego światowego obrotu lub 20 mln Euro). Z tego względu, w interesie podmiotów uczestniczących w prowadzeniu badań klinicznych jest rozdzielenie odpowiedzialności z tytułu przetwarzania danych między sponsorem a ośrodkiem badawczym.
d. Badacz przetwarzając dane osobowe uczestników badania klinicznego działa na zlecenie sponsora, który decyduje o zakresie i sposobie przetwarzania danych osobowych uczestnika badania. Z tego względu wydaje się, że najbardziej trafnym jest przyjęcie, że pełni on rolę procesora sponsora w zakresie przetwarzania danych osobowych uczestników badania. Powyższe skutkuje obowiązkiem zawarcia pomiędzy pomiotem prowadzącym badania kliniczne a badaczem stosownej umowy powierzenia przetwarzania danych osobowych. Badacz może jednocześnie pełnić rolę procesora danych osobowych wobec ośrodka badawczego, w szczególności w zakresie prowadzenia dokumentacji medycznej czy przetwarzania danych w celach dokonania rozliczenia finansowego.
e. W wypowiedziach osób zajmujących się przetwarzaniem danych osobowych czasami pojawia się koncepcja, że dane osobowe uczestników badania klinicznego są przetwarzane przez sponsora, ośrodek i badacza działających jako współadministratorzy w rozumieniu RODO. Taka sytuacja jest możliwa teoretycznie ale osobiście mam wątpliwości co do praktycznego zastosowania przepisów o współadministratorach. Po pierwsze, współadministratorzy muszą dokonać wspólnych uzgodnień celów i sposobu przetwarzania danych, co minimum obejmuje: (i) obowiązki w zakresie wykonywania przez uczestnika przysługujących mu praw; (ii) obowiązki informacyjne współadministratorów (art. 13 i 14 RODO). Obawiam się, że dokonanie takich uzgodnień między sponsorem, ośrodkiem i badaczem, w formie umowy, może być trudne do ustalenia, zwłaszcza z dużymi szpitalami publicznymi, które muszą zaangażować do oceny aneksu prawników, administrację i pewnie nawet organy założycielskie. Negocjacje mogą być tym trudniejsze, jeżeli ośrodki nie zgodzą się pełnić roli współadministratorów, co jest całkiem prawdopodobne, gdyż przepisy nie określają konsekwencji pełnienia takich funkcji. Po drugie, RODO nie określa zasad podziału odpowiedzialności w razie naruszenia przepisów przez jednego ze współadministratorów – czy konsekwencje w zakresie kar np. dotyczą tylko tego współadministratora czy obu? Należy pamiętać, że podmioty publiczne mają ograniczoną karę administracyjną do 100.000 zł, a zatem ryzykują mniej niż sponsor/CRO (4% światowego rocznego obrotu lub 20 mln Euro). Zgodnie z art. 82 ust. 4 RODO jeżeli w tym samym przetwarzaniu uczestniczy więcej niż jeden administrator, ponoszą oni odpowiedzialność solidarną. Przyjęcie koncepcji przetwarzania danych osobowych uczestników przez współadministratorów oznacza jednoznacznie, że ośrodek, sponsor i badacz wspólnie przetwarzają tę samą bazę danych. Art. 82 ust. 3 RODO przewiduje możliwość zwolnienia się z odpowiedzialności poprzez wykazanie braku winy za zdarzenie, które doprowadziło do szkody lub prawo regresu (ust. 5), ale ryzyko odpowiedzialności za działania innego współadministartora pozostaje. To ryzyko może być trudne do zaakceptowania przez sponsorów i CRO.

II. Baza danych członków zespołów badawczych
Baza danych członków zespołów badawczych jest bazą danych zwykłych zawierającą CV członków zespołów badawczych i informacje o ich doświadczeniu. Przetwarzanie takich danych powinno odbywać się o w oparciu o odpowiednie podstawy legalizacyjne – np. zgodę osoby, której dane dotyczą lub na podstawie umów zawartych z takimi osobami. Szczególnej uwagi wymaga sprawdzenie czy w podmiotach prowadzących badania kliniczne nie dochodzi do przetwarzania danych osobowych członków zespołów badawczych przed pozyskaniem stosownej zgody na przetwarzanie danych osobowych lub nawet bez uzyskania zgody i bez zawarcia umowy o współpracy. Powszechna jest sytuacja, gdy dochodzi do zbierania CV potencjalnych członków zespołów badawczych bez uzyskiwania zgód na przetwarzanie danych osobowych. Dość często, dane osobowe członków zespołów badawczych są przetwarzane przez CRO lub sponsora, w trakcie prowadzenia badania klinicznego, bez uzyskania zgód na przetwarzanie danych a także bez zawarcia umowy o współpracy (która zawierana jest dopiero w momencie wypłaty wynagrodzenia). Taka praktyka jest nieprawidłowa i RODO wymusi w tym zakresie daleko idące zmiany w sposobach funkcjonowania podmiotów prowadzących badania kliniczne.

III. Baza danych osób zgłaszających działania niepożądane
Baza danych osób zgłaszających działania niepożądane jest prowadzona na podstawie przepisów prawa farmaceutycznego, co stanowi podstawę legalizacyjną do przetwarzania danych osobowych niezbędnych do przyjęcia zgłoszenia działania niepożądanego. W tej bazie najczęściej nieprawidłowości dotyczą braku upoważnienia przez sponsora dla podmiotu prowadzącego badania kliniczne w Polsce do prowadzenia bazy danych, przetwarzania danych w zakresie szerszym niż niezbędny do prowadzenia danych a także zasad transferu danych osobowych poza granice UE do państw trzecich.

Badacze prowadzący działalność gospodarczą

Należy pamiętać, że od daty zastosowania RODO, dane osobowe osób fizycznych prowadzących działalność gospodarczą także podlegają ochronie w zakresie danych osobowych. W stosunku do wszystkich lekarzy prowadzących działalność gospodarczą, których dane przetwarzają podmioty prowadzące badania kliniczne konieczne jest zatem pełne wdrożenie zasad określonych przez RODO.

Ocena stanu przygotowania do RODO

Podsumowując powyższe informacje, liczę że osoby zajmujące się wdrażaniem zasad RODO w podmiotach prowadzących badania kliniczne, znajdą w nich praktyczne wskazówki. Aby uzmysłowić sobie stan przygotowania naszej organizacji prowadzącej badania kliniczne do stosowania RODO warto odpowiedzieć sobie na następujące pytania:
a. Czy została w naszej organizacji wykonana ocena skutków dla ochrony danych osobowych?
b. Czy zostały przygotowane umowy powierzenia przetwarzania danych z procesorami danych?
c. Czy jako organizacja jesteście w stanie wskazać i obronić podstawę prawną dla każdego rodzaju danych, każdego celu, w jakim dane są przetwarzane?
d. Czy jako organizacja mamy możliwość udzielenia odpowiedzi na żądania osób, których dane dotyczą w terminie 1 miesiąca?
e. Czy została wyznaczona osoba odpowiedzialna za regularne testowanie i ocenę skuteczności środków technicznych i organizacyjnych mających zapewnić bezpieczeństwo przetwarzania?

Autor: Piotr Zięcik

Mój udział w badaniu klinicznym. Rozmowa z pacjentem chorym na raka trzustki

Witam serdecznie Panią i cieszę się, że zgodziła się Pani na tę rozmowę. Proszę powiedzieć, jak wyglądało Pani życie przed chorobą?

Dzień dobry. Przed chorobą moje życie wyglądało całkiem zwyczajnie. Żyłam aktywnie. Mieszkam w Warszawie, przez długi czas pracowałam w domu kultury, a w ciepłe weekendy odpoczywałam na działce. Po przejściu na emeryturę pomagałam przez kilka lat córce w wychowywaniu wnuków – aż do chwili, gdy zachorowałam.

Kiedy i w jaki sposób ujawniła się choroba?

Choroba zaatakowała mnie w 2015 r. Zaczęła się nagłymi, ostrymi bólami w okolicy mostka, pod lewym żebrem i łopatką. Leki przeciwbólowe nie pomagały, więc zgłosiłam się na dyżur lekarski, a stamtąd skierowano mnie na SOR. Zrobiono mi badania krwi, EKG i prześwietlenie klatki piersiowej. Zwijałam się z bólu pół nocy zanim w końcu podano mi mocniejsze środki przeciwbólowe. Ze szpitala wypisano mnie bez właściwej diagnozy, stwierdzono tylko, że jeśli bóle będą się utrzymywały, to powinnam zrobić gastroskopię.

I co się dalej z Panią działo?

Bóle przybierały na sile. W nocy były mocniejsze i nie mogłam spać, w dzień trochę słabsze, ale stałe. Dostałam od lekarza rodzinnego tzw. skierowanie na cito na gastroskopię, lecz badanie nic specjalnego nie wykazało poza tym, że żółć dostawała się do żołądka. Dostałam lekarstwa na żołądek i brałam coraz silniejsze leki przeciwbólowe, ale dolegliwości wciąż narastały. Na zlecenie mojej pani doktor wykonano mi także USG jamy brzusznej, które wykazało nieco niejednorodną echogeniczność trzustki, jednak lekarz w poradni gastrologicznej nie przywiązywał do tego wagi.

Mimo że bardzo chudłam, a ból się nasilał, w przychodni gastrologicznej nie zlecono mi żadnych dodatkowych badań. Dostawałam tylko kolejne leki na żołądek. Musiałam też stosować coraz silniejsze środki przeciwbólowe.

Od wizyty na SOR minął ponad miesiąc, ale lekarz gastrolog powiedział mi podczas wizyty, że leczenie trwa za krótko, żeby coś zmieniać lub wdrażać dodatkową diagnostykę. Minęły następne dwa tygodnie. Nie mogłam jeść, chudłam i słabłam w przerażającym tempie. Ból stał się nie do wytrzymania, więc zgłosiłam się jeszcze raz do gastrologa. Gdy chciał mi przepisać inne leki, powiedziałam mu, że ja już niczego nie mogę przełykać, robiło mi się niedobrze po każdej tabletce. Wtedy doktor polecił mi odstawić wszystkie lekarstwa i czekać na kolonoskopię, zleconą przez lekarza rodzinnego. Na moje pytanie i prośbę, czy mógłby mnie skierować do szpitala, przy którym działa poradnia, żeby wykonać dodatkową diagnostykę, gastrolog odpowiedział, że nie widzi takiej potrzeby. Prosiłam go, by w takim razie skierował mnie na tomografię, bo nie byłam w stanie dalej tak funkcjonować, czułam, że dzieje się ze mną coś bardzo złego. Jestem wytrzymałą osobą, ale najsilniejsze tabletki działały najwyżej dwie godziny i te straszne bóle wracały. Cierpiałam tak już ponad półtora miesiąca, nie mogłam jeść ani spać. W końcu gastrolog wystawił mi skierowanie na tomografię, ale w zwykłym trybie. Gdy poszłam się zapisać, usłyszałam, że najbliższy wolny termin będzie za ponad cztery miesiące. Czułam, że nie mogę tyle czekać, że nie mogę już czekać w ogóle. Straciłam zaufanie do tego lekarza i zrobiłam tomografię odpłatnie, w ciągu tygodnia od ostatniej wizyty u niego.

Badanie wykazało zmianę ogniskową w trzustce. Ponieważ opis nie był jasny, umówiłam się na konsultację do innego, bardzo doświadczonego lekarza specjalisty. Równolegle zapisałam się też do poradni onkologicznej i stamtąd zostałam skierowana do szpitala. Okazało się, że mam guza trzonu trzustki. W ten sposób, w trzecim miesiącu od pierwszych silnych bólów, zostałam przyjęta na oddział w szpitalu klinicznym. Niestety okazało się, że nie mogę być operowana. Guza nie można było wyciąć. Dostałam jednak plastry przeciwbólowe, które pozwoliły mi pierwszy raz od tak długiego czasu spać bez cierpienia.

Wykonano mi także biopsję, która potwierdziła raka i zostałam skierowana na oddział onkologii na chemioterapię paliatywną. Po czterech miesiącach od momentu, gdy choroba dała o sobie znać bólem, zaczęłam chemioterapię.

Jak Pani dowiedziała się o możliwości wzięcia udziału w badaniu klinicznym?

Dowiedziałam się o tym od lekarza z oddziału. Pani doktor wytłumaczyła mi wszystko i zapytała, czy chciałabym wziąć udział w takim badaniu klinicznym. Dostałam także pełną informację na temat badania na piśmie i czas na spokojne podjęcie decyzji. Przeczytałam tę informację razem z córką. Przedyskutowałyśmy wszystkie „za” i „przeciw” i to pomogło mi się zdecydować.

Czy miała Pani jakieś obawy w związku z propozycją uczestnictwa w badaniu?

Nie miałam obaw. Mój stan był na tyle poważny, że uznałam, że jeśli jest jakakolwiek szansa na przedłużenie życia, to chcę z niej skorzystać. Byłam zawiedziona, gdy okazało się, że nie znajdę się w grupie pacjentów otrzymujących lek w trakcie badania – zostałam przydzielona do grupy kontrolnej. Po namyśle zdecydowałam się jednak na to. Umowa gwarantowała mi, że będę otrzymywała lek po zakończeniu badania i tak się stało. Przez cały ten czas byłam nie tylko objęta chemioterapią, lecz także uważną opieką lekarzy prowadzących badanie. Stan mojego zdrowia był stale monitorowany, a ja miałam ten komfort, że zawsze mogłam o wszystko zapytać i uzyskać poradę, kiedy coś mnie niepokoiło.

A jak się teraz Pani czuje?

Po dwóch latach leczenia wciąż czuję się znacznie lepiej niż w początkowym okresie choroby. Spotykam w szpitalu innych pacjentów, którzy są leczeni tylko „chemią” i wiem od nich, że miewają przerwy w leczeniu z powodu infekcji. Mnie się to nie zdarza. Uważam, że to efekt przyjmowania badanego leku. Mimo osłabienia organizmu cytostatykami, nie miewam nawet kataru, a przecież spotykam się z ludźmi, jeżdżę komunikacją miejską, chodzę na zakupy. Poza tym dobrze toleruję chemioterapię, przeszłam wiele cykli leczenia kilkoma różnymi substancjami i nie mam nieprzyjemnych objawów ubocznych. Nawet waga niemal wróciła do normy.
Odnoszę wrażenie, że mimo choroby jest Pani bardzo pozytywnie nastawiona do życia.

Tak, uwierzyłam, że jeszcze pożyję na tym świecie i się nie poddaję. Jestem też dość samodzielna, a przecież było już tak, że nie miałam siły sama poruszać się po domu. Pacjenci często narzekają na niską jakość życia podczas chemioterapii, a ja – poza kilkoma dniami tuż po hospitalizacji – mogę żyć niemal zwyczajnie i bardzo się z tego cieszę. Jestem przekonana, że jest to związane z działaniem leku, który otrzymuję.

Czy poleciłaby Pani udział w badaniu innym pacjentom? Jak się Pani czuje w naszym Ośrodku Klinicznym?

Tak, jak najbardziej bym poleciła. Jestem bardzo zadowolona, że zdecydowałam się na udział w badaniu. Panie pielęgniarki w ośrodku są zarazem fachowe i troskliwe, cały personel jest życzliwy i pomocny. O opiece lekarzy mówiłam już wcześniej, ale jeszcze raz to podkreślę – jest naprawdę wspaniała, można liczyć na zrozumienie i indywidualne podejście.

Czy stosuje Pani jakąś dietę?

Na początku leczenia stosowałam, ale teraz w zasadzie jem to, na co mam ochotę. Oczywiście bez szaleństw – jeśli jem coś smażonego, to naprawdę w małej ilości. Ale nie mam żadnych problemów z trawieniem.

Co chciałaby Pani powiedzieć na zakończenie naszej rozmowy?

Powiem wprost – uważam, że ten lek mi pomaga. Dzięki niemu dobrze znoszę chemioterapię, która jest dla mnie jedyną dostępną opcją leczenia. I ja, i cała moja rodzina uważamy, że miałam szczęście, że zaproponowano mi udział w tym badaniu. Jestem bardzo wdzięczna lekarzom, którzy poinformowali mnie o takiej możliwości.

Serdecznie Pani dziękuję tak za udział w badaniu w naszym Ośrodku Klinicznym, jak i za rozmowę oraz życzę jak najwięcej zdrowia i pogody ducha.

Rozmawiała: dr Teresa Brodniewicz

Polski Fundusz Rozwoju. Wspólnie dla polskich pacjentów o badaniach klinicznych

Polski Fundusz Rozwoju (PFR) to grupa instytucji finansowych i doradczych dla przedsiębiorców, samorządów i osób prywatnych inwestująca w zrównoważony rozwój społeczny i gospodarczy kraju. Celem Grupy jest stworzenie kompletnego rynku pozyskiwania kapitału i instrumentów wzrostu na każdym etapie rozwoju danego przedsięwzięcia. W ofercie instytucji Grupy można znaleźć m.in. finansowanie innowacyjnych pomysłów i rozwoju firm, kredyty bankowe, ubezpieczenia handlowe czy doradztwo w zakresie eksportu.

Program Rozwoju Biotechnologii

Celem Programu Rozwoju Biotechnologii, koordynowanego przez Polski Fundusz Rozwoju jest rozwój innowacyjnego sektora farmaceutycznego w Polsce poprzez wzrost liczby tworzonych, badanych klinicznie i produkowanych cząstek i leków, z zagwarantowaniem dostępu do leków dla polskich pacjentów.
W ramach dotychczasowy prac zidentyfikowano wspólnie z przedstawicielami branży biotechnologicznej i farmaceutycznej, przedstawicielami nauki i administracji publicznej główne obszary, które wymagają wsparcia, by realizacja tego celu była możliwa. W 2017 r. przeprowadzono szereg wielostronnych spotkań, w tym w formie grup roboczych, w trakcie których wypracowano propozycje rozwiązań dla sektora w takich obszarach jak:

transfer technologii,
rozwój przedsiębiorstw biotechnologicznych,
badania kliniczne,
legislacja i refundacja oraz
promocja branży i budowanie świadomości o specyfice sektora.

W ramach każdego z obszarów określono następnie grupy instrumentów, których wdrożenie usprawni funkcjonowanie sektora i podniesie jego atrakcyjność, w tym dla inwestorów krajowych i zagranicznych. Są to m.in.:

instrument kapitałowy – PFR Life Science, dedykowany późniejszym fazom rozwoju przedsiębiorstw biotechnologicznych, który w 2018 r. przejął udziały m.in. w Selvita S.A. i Mabion S.A.),
wsparcie zmian legislacyjnych związanych z mechanizmem RTR czy nową ustawą o badaniach klinicznych, prowadzonych przez Ministerstwo Zdrowia,
usprawnienie transferu technologii dla lepszej komercjalizacji polskich wynalazków z obszaru biotechnologii i farmacji,
promocja sektora biotechnologicznego za granicą, w tym realizacja Programu Promocji Branży Biotechnologicznej i Farmaceutycznej realizowana przez Polską Agencję Inwestycji i Handlu (w 2018 r. targi m.in. Bio International Convention, Boston, USA, CPhl China, BioPh China).

Skąd więc PFR na łamach „Badań klinicznych”?
Kluczem jest Program Rozwoju Biotechnologii, koordynowany przez Departament Programów Sektorowych PFR. Celem programu jest rozwój innowacyjnego sektora farmaceutycznego w Polsce poprzez wzrost liczby tworzonych, badanych klinicznie i produkowanych cząstek i leków, z zagwarantowaniem dostępu do leków dla polskich pacjentów. Program jest realizowany w formie projektów koordynowanych przez PFR, posiadających unikalną cechę – to projekty, które budują partnerstwa nauki, biznesu oraz administracji publicznej, coraz częściej także przy udziale organizacji pozarządowych. Dla znoszenia barier rozwoju konieczne jest współdziałanie i wielostronne partnerstwa. W takim duchu powstawały w 2017 roku założenia programu, tworzone w dialogu branży biotechnologicznej i farmaceutycznej z sektorem nauki i administracji publicznej.

Model wielostronnego partnerstwa przyjęto także dla realizacji jednego z projektów w programie, który swój początek miał w potrzebie udostępnienia polskim pacjentom informacji o prowadzonych badaniach klinicznych. Początkowo chodziło o wypełnienie swego rodzaju „luki informacyjnej” do czasu uruchomienia portalu, nad jakim pracuje Europejska Agencja Leków. Na potrzebę realizacji tego projektu wskazały grupy robocze pracujące nad kształtem programu (biznes + nauka + administracja publiczna, w tym Ministerstwo Zdrowia oraz Ministerstwo Rozwoju, czyli dzisiejsze Ministerstwo Przedsiębiorczości i Technologii), jak i organizacja pozarządowa działająca dla dobra pacjentów – Fundacja Urszuli Jaworskiej, która zgłosiła się do PFR ze swoim pomysłem w odpowiedzi na tę potrzebę. W trakcie prac nad projektem do rozmów dołączyła Fundacja PFR, która działa m.in. w obszarze edukacji, przez co projekt związany z edukacją pacjentów i niosący dla nich wartość dodaną zyskał ważnego partnera społecznego. Do dyskusji nad problemem dostępu do informacji o badaniach klinicznych dołączyli także kolejni partnerzy, w tym Polska Unia Organizacji Pacjentów „Obywatele Dla Zdrowia”, Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, INFARMA Związek Pracodawców Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych, Polski Związek Pracodawców Przemysłu Farmaceutycznego, POLCRO i GCPpl. Uznano, że sama informacja o prowadzonych badaniach to za mało. Postanowiono przeprowadzić szersze działania informacyjne o roli pacjenta w badaniach klinicznych, obejmujące nie tylko uruchomienie strony internetowej o badaniach klinicznych jako części strony internetowej Ministerstwa Zdrowia, ale także działania medialne rozwijające ważną i potrzebną dyskusję o badaniach klinicznych i tym, co się z nimi wiąże – regulacjach prawnych przekazywanych zrozumiałym dla pacjenta językiem, warunkach uczestnictwa, szansach i zagrożeniach, jakie ze sobą niosą badania kliniczne. Finałem tej części wspólnie podejmowanych przez wymienione instytucje i organizacje działań będzie spotkanie z przedstawicielami organizacji pozarządowych działających na rzecz pacjentów i ochrony zdrowia, gdzie – obok elementów edukacyjnych – ważne będzie zdefiniowanie potrzeb informacyjnych pacjentów, by w kolejnych wspólnie planowanych działaniach móc odpowiedzieć na tą potrzebę i skuteczniej budować świadomość polskich pacjentów o badaniach klinicznych.

Autor: Katarzyna Michalak-Magda

Pragmatyczne badania kliniczne

Postęp współczesnej medycyny jest możliwy dzięki powszechnie prowadzonym badaniom klinicznym. Wyniki randomizowanych badań klinicznych są podstawą wytycznych postępowania medycznego i umożliwiają wprowadzanie nowych i alternatywnych metod leczniczych i diagnostycznych. Mimo iż każdego roku publikowane są wyniki ponad 18 000 randomizowanych badań klinicznych, zdecydowana większość przeglądów systematycznych stwierdza, że nie ma wystarczających dowodów, aby uzasadnić decyzję kliniczną.
Schwartz i Lellouch w 1967 roku zaproponowali rozróżnienie pomiędzy badaniami klinicznymi wyjaśniającymi (explanatory clinical trials), które potwierdzają hipotezę fizjologiczną lub kliniczną, a badaniami pragmatycznymi (pragmatic clinical trials), które dostarczając dowodów na stosowanie interwencji w zwykłej (rzeczywistej) praktyce medycznej pomagają w podejmowaniu decyzji klinicznych lub politycznych dotyczących ich refundacji.
Mimo ogromnych nakładów finansowych na randomizowane badania kliniczne wykazano, iż potrzeba aż 17 lat, aby zaledwie 14% wyników badań klinicznych znalazło zastosowanie w codziennej praktyce medycznej. Co jest tego powodem?
Tradycyjne randomizowane badania kliniczne mają przede wszystkim charakter wyjaśniający. Głównym celem badań wyjaśniających jest poszerzenie wiedzy medycznej i poznanie nowych zjawisk biologicznych wywołanych przez badaną interwencję leczniczą. Dlatego też badania wyjaśniające są tak konstruowane, aby zaobserwować jak największą liczbę zjawisk, które pozwolą zrozumieć, jak i dlaczego działa interwencja lecznicza.
W badaniach wyjaśniających oceniana jest skuteczność interwencji medycznej, czyli wynik postępowania leczniczego w idealnych warunkach. W badaniach tych zwykle uczestniczą starannie wyselekcjonowani pacjenci leczeni przez doświadczonych lekarzy – badaczy w specjalistycznych ośrodkach badawczych spełniających najwyższe standardy jakości. Protokoły randomizowanych badań klinicznych kładą główny nacisk na ocenę bezpieczeństwa i skuteczności nowych terapii. Aby odpowiedzieć na pytania zadawane w badaniach wyjaśniających, ważne jest usunięcie jak największej liczby zmiennych. Oznacza to konieczność włączania do badań „idealnych” pacjentów, którzy mają jak najmniej chorób, innych niż badane, i którzy przyjmują minimalną liczbę innych leków. Dlatego też grupa pacjentów biorąca udział w tego typu badaniach powinna stanowić możliwie najbardziej homogenną populację.
W świecie rzeczywistym nie ma jednak idealnych pacjentów. Nowe leki i terapie są stosowane u realnych pacjentów, cierpiących na wiele schorzeń i leczonych wieloma lekami. Istnieje zatem znacząca luka w wiedzy pomiędzy informacjami dostarczanymi przez randomizowane badania kliniczne, a tymi które dotyczą efektów terapeutycznych, korzyści i zagrożeń obserwowanych w okresie po rejestracji leku. Lekarze, pacjenci, a także płatnicy refundowanych leków są zainteresowani tym, czy leki te działają tak samo w rzeczywistym świecie, jak w badaniach klinicznych, i czy pojawiły się nowe skutki uboczne oraz zdarzenia niepożądane, których wcześniej nie zaobserwowano. Płatnicy refundujący nowe leczenie również chcą wiedzieć, czy nowy lek jest lepszy i bardziej korzystny niż leki już dostępne na rynku oraz czy jest właściwie stosowany przez lekarzy, którzy go przepisują.
Istnieje zatem potrzeba pozyskania dodatkowych informacji dotyczących nowych terapii, które wypełnią lukę wiedzy (knowledge gap) odnośnie ich skuteczności w warunkach zwykłej praktyki medycznej. Wymaga to prowadzenia badań klinicznych w sytuacjach identycznych lub zbliżonych do rutynowej praktyki klinicznej (usual care). Badania takie określane są jako pragmatyczne badania kliniczne (pragmatic clinical trials).
Populacja badań pragmatycznych ma odpowiadać przekrojowi pacjentów spotykanych w zwykłej (rzeczywistej) praktyce lekarskiej, u których będzie stosowane leczenie w normalnych warunkach. Badania pragmatyczne mają na celu pomoc w dokonaniu wyboru pomiędzy alternatywnymi sposobami postępowania diagnostycznego i/lub terapeutycznego. Nie ma się zatem co dziwić, iż wyniki badań pragmatycznych cieszą się rosnącym zainteresowaniem różnych interesariuszy szeroko rozumianej ochrony zdrowia.
Główne różnice pomiędzy randomizowanymi badaniami klinicznymi a badaniami pragmatycznymi przedstawiono w tabeli 1. na stronie 34.
Różnice między tradycyjnymi randomizowanymi badaniami klinicznymi a badaniami pragmatycznymi są płynne i nie ma badań całkowicie pragmatycznych, podobnie jak w tradycyjnych badaniach klinicznych mogą być zawarte elementy pragmatyczne. W celu określenia stopnia pragmatyczności badania klinicznego, w 2009 roku stworzone zostało narzędzie pod akronimem PRECIS (PRagmatic Explanatory Continuum Indicator Summary) oceniające 10 domen protokołu w pięciostopniowej skali – PRECIS, gdzie pięć punktów oznacza podejście pragmatyczne, najbardziej zbliżone do podstawowej opieki zdrowotnej. Zmodyfikowane w 2015 roku PRECIS-2 stosuje do oceny stopnia pragmatyzmu badania klinicznego następujących 9 domen przedstawianych w postaci koła z wykresem radarowym PRECIS wheel (patrz ryc.1):

Kwalifikacja uczestników (eligibility) – w jakim stopniu uczestnicy badania otrzymaliby taką samą interwencję w zwykłej opiece medycznej,
Rekrutacja (recruitment) – ile dodatkowego wysiłku należy włożyć, aby zrekrutować pacjenta w porównaniu ze zwykłą wizytą w ośrodku zdrowia,
Miejsce badania (setting) – w jakim stopniu ośrodek badawczy różni się od zwykłego ośrodka zdrowia,
Organizacja (organisation) – jakie są różnice w zasobach, doświadczeniu i organizacji ośrodka badawczego w porównaniu do zwykłego ośrodka zdrowia,
Elastyczność w stosowaniu interwencji (flexibility: delivery) – jak duże są różnice pomiędzy elastycznością i sposobem interwencji w porównaniu z podobną procedurą w zwykłej opiece zdrowotnej,
Elastyczność zgodności z protokołem (flexibility: adherence) – w jakim stopniu uczestnicy muszą przestrzegać procedur protokołu w porównaniu z podobną procedurą stosowaną w codziennej opiece zdrowotnej,
Kontynuacja badania (follow-up) – na ile różna jest procedura kontynuacji interwencji w porównaniu z podobną procedurą w zwykłej opiece zdrowotnej,
Pierwotne punkty końcowe (primary outcome) – w jakim stopniu pierwotne punkty końcowe mają znaczenie dla uczestników badania,
Analiza pierwotna (primary analysis) – w jakim stopniu dane pierwotnych punktów końcowych są analizowane.
Na rycinie 2. przedstawiono wykresy radarowe charakterystyczne dla badań klinicznych o różnym stopniu pragmatyczności.
Wykorzystanie badań pragmatycznych do rozwoju wiedzy medycznej wiąże się z nowymi wyzwaniami, zmieniającymi dotychczasowe paradygmaty prowadzenia badań klinicznych.
Głównymi problemami są:
Dobór odpowiednich rodzajów badania klinicznego (trial design),
Dobór nowych ośrodków badawczych, głównie w oparciu o podstawową opiekę zdrowotną, w której brak jest doświadczenia w prowadzeniu badań klinicznych,
Przygotowanie i wsparcie nowych ośrodków badawczych,
Opracowanie nowych metod uzyskiwania świadomej zgody pacjenta,
Raportowanie danych dotyczących bezpieczeństwa,
Monitorowanie badania,
Zbieranie i raportowanie danych.

Znaczenie badań pragmatycznych w dalszym rozwoju medycyny doprowadziło do powstania zarówno w Stanach Zjednoczonych jak i w Europie inicjatyw promujących i wspierających badania kliniczne w zwykłej opiece zdrowotnej. W 2007 roku w ramach partnerstwa publiczno-prywatnego FDA i Duke University utworzyło Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI), którego misją jest zwiększenie jakości i efektywności badań klinicznych. W inicjatywie tej uczestniczy ponad 80 organizacji z wszystkich sektorów ochrony zdrowia i przemysłu farmaceutycznego. CTTI opracował i rozwija NIH Collaboratory Living Textbook of Pragmatic Clinical Trials dostępny w ramach projektu Rethinking Clinical Trials.
W Unii Europejskiej w 2008 roku zostało również utworzone publiczno-prywatne partnerstwo finansujące innowacje i badania w obszarze zdrowia pod nazwą Innovative Medicine Initiative (IMI). Interesariuszami IMI są małe i średnie firmy, uniwersytety, agencje regulatorowe, grupy pacjentów oraz przemysł farmaceutyczny. Dotychczasowy budżet IMI osiągnął 5,3 miliarda euro. W 2013 roku IMI uruchomił projekt pod nazwą GetReal, którego wynikiem jest stworzenie narzędzi informatycznych wspomagających badania pragmatyczne, a także opublikowana w 2017 roku seria artykułów Pragmatic trials and real world evidence, w której przedstawione są główne aspekty prowadzenia badań pragmatycznych.
Do prowadzenia badań pragmatycznych niezbędnym jest stworzenie infrastruktury ośrodków zdrowia i praktyk lekarskich przygotowanych do udziału w badaniach klinicznych.
Opracowane zostały wytyczne dotyczące tworzenia sieci ośrodków badawczych na bazie praktyk lekarskich – PBRN (Practice-Based Research Networks).
Według danych z października 2016 roku w Agency for Healthcare Research and Quality było zarejestrowanych 178 sieci PBRN działających we wszystkich stanach USA oraz 25 krajach świata. W ich skład weszło prawie 30 tysięcy praktyk, w których 154 tysiące klinicystów (lekarzy, pielęgniarek i koordynatorów) świadczyło usługi dla ponad 86 milionów pacjentów. Ponad 70% z nich to praktyki lekarzy rodzinnych. W Europie największą siecią lekarzy rodzinnych jest brytyjska NHS Primary Care Reserch Network, w której zaangażowanych jest ponad 40% wszystkich lekarzy rodzinnych. W Holandii działa Julius Clinical Primary Care Research Network, która skupia prawie 25% praktyk rodzinnych. W Europie Centralnej i Wschodniej w trakcie tworzenia jest GP4research network, której partnerem jest Gdański Uniwersytet Medyczny. GP4research przygotowuje i szkoli lekarzy rodzinnych w Polsce, Czechach, Słowacji i Rumuni w ramach certyfikowanego przez TransCelerate GP4research programme.
W 2015 roku Califf i Sugarman zaproponowali nową definicję badań pragmatycznych, określając je jako badania mające na celu przede wszystkim informowanie decydentów o porównawczej równowadze korzyści, obciążeń i ryzyka biomedycznej lub behawioralnej interwencji zdrowotnej na poziomie indywidualnym lub populacji. Badania pragmatyczne porównują terapie lub interwencje medyczne w otoczeniu, które w jak największym stopniu reprezentuje ich rutynowe zastosowanie kliniczne. Mają one na celu udzielanie odpowiedzi na pytania dotyczące wsparcia leczenia i podejmowanych decyzji politycznych, a nie oceny efektów biologicznych terapii. Gromadzą one duże ilości danych dotyczących zdrowia w świecie rzeczywistym, a tam, gdzie to możliwe, wykorzystują zaawansowane technologie cyfrowe do gromadzenia, zarządzania i analizy danych pochodzących z codziennej praktyki.
Badania pragmatyczne znalazły również swoje miejsce w Rozporządzeniu EU nr 536/2014 w sprawie badań klinicznych jako „badania kliniczne o niskim stopniu interwencji”. Istnieje zatem infrastruktura prawna umożliwiająca szybki rozwój badań pragmatycznych. Ciągle otwartą pozostaje kwestia finansowania badań pragmatycznych.
Podsumowując, należy stwierdzić, iż zmieniająca się służba zdrowia stojąca przed nowymi wyzwaniami politycznymi, społecznymi i technologicznymi oczekuje od przemysłu badań klinicznych nowego podejścia do rozwoju medycyny. Wydaje się, że szybki rozwój badań pragmatycznych może się do tego przyczynić.

Autor: dr med. Janusz Kabata MBA

Sojusz etyki i jakości w badaniach klinicznych

Pytania o etykę i etyczne prowadzenie badań klinicznych mają zasadnicze znaczenie dla każdego, kto z badaniami jest związany

Jak postępować? Jak postępować dobrze, uczciwie i moralnie? To pytania, którymi zajmuje się etyka, praktyczna dziedzina filozofii. Jak postępować w badaniach klinicznych, tej specjalnej formie eksperymentu medycznego? Jak pracować, aby postępowanie nasze było moralne, dobre, prawidłowe? Te zagadnienia powinny zajmować każdego przedstawiciela naszej branży.

Badanie kliniczne produktu leczniczego nie jest niczym innym, niż pewną odmianą eksperymentu medycznego. Eksperymentu prowadzonego na ludziach. Termin „eksperyment na ludziach” często jest w postrzeganiu społecznym kojarzony z nieetycznymi eksperymentami prowadzonymi w XX wieku. Najbardziej znanymi tego typu zdarzeniami są eksperymenty prowadzone w okresie II Wojny Światowej. I choć powszechnie dominuje znajomość nieetycznych działań w niemieckich, nazistowskich obozach koncentracyjnych, to trzeba też wspomnieć o eksperymentach japońskich prowadzonych w specjalnej jednostce 731 w Mandżurii (Chiny) i badaniach prowadzonych na terenie, jak i na zlecenie, Zjednoczonych Stanów Ameryki. Ujawnienie tych nieetycznych praktyk przyczyniło się do rozwoju zasad, zarówno etycznych jak i prawnych, bez respektowania których dzisiaj nie wolno prowadzić eksperymentów medycznych na ludziach, w tym i badań klinicznych.

Należy zdjąć to historyczne odium z terminu „eksperyment medyczny na ludziach”. Eksperyment jest jedną z form dążenia do postępu w medycynie. I choć jasno trzeba podkreślić, że nie jest tym samym, co regularne leczenie, to jednak jest formą działalności lekarskiej, dopuszczalną i regulowaną przez prawo (np. w Polsce – Ustawa o zawodzie Lekarza i Lekarza dentysty i inne akty).

Czym różniły się nieetyczne eksperymenty, wspomniane powyżej, od aktualnie prowadzonych badań klinicznych z udziałem ludzi?
Jakie warunki muszą być spełnione, aby można było eksperyment medyczny prowadzić?

Ujawniając i analizując niedopuszczalne i złe praktyki, zaczęto budować i ustalać to co dobre, prawidłowe, moralne i dopuszczalne. Zaczęto opisywać warunki, których spełnienie jest podstawą etycznego prowadzenia badań klinicznych. Tak powstały kodeksy i zasady etyczne nowożytnej medycyny, od kodeksów etycznych dotyczących eksperymentów medycznych, takich jak Kodeks Norymberski i Deklaracja Helsińska (1964), do specyficznych dla badań klinicznych produktów leczniczych wytycznych, jakim jest Dobra Praktyka Badań Klinicznych (1996), poprzez cały szereg innych dokumentów (np. Raport z Belmont).

Rozwój tych kodeksów etycznych był asumptem do wprowadzania prawodawstwa regulującego materię eksperymentów medycznych, w tym badań klinicznych. Pierwotnie było to prawodawstwo krajowe, różne w różnych krajach, a wraz z rozwojem Unii Europejskiej doszło do stworzenia i wprowadzenia praw wspólnotowych, które w spójny sposób wymuszały uregulowanie problemu w krajowych systemach prawnych. Przykładem są dyrektywy EU 2001/20 i EU 2008/28.

Kodeksy mówią o tym co jest dopuszczalne, a co nie. Aby mówić o etycznym prowadzeniu badania klinicznego trzeba mieć pewność, że to badanie jest prowadzone zgodnie z w/w wymaganiami etycznymi i zapisami zawartymi w kodeksach.

Trzeba pamiętać, że kodeksy etyczne nie są prawem, są zapisami wydawanymi przez różne gremia, takie jak stowarzyszenia profesjonalistów (World Medical Associations – Międzynarodowe Stowarzyszenie Lekarzy) czy też ciała zrzeszające przedstawicieli branży farmaceutycznej i agend rządowych (ICH – Intenational Council of Harmonisation). Ich zapisy uzyskują rygor obowiązku jedynie w sytuacji włączenia ich bezpośrednio, jako zapisów lub pośrednio, jako dokumentu referencyjnego do obowiązujących przepisów.

Etyka skupia się na relacji badacza z uczestnikiem. Zasady te regulują zakres dopuszczalnych działań i warunki takiej dopuszczalności. Podstawową zasadą etyczną jest zgoda na udział w eksperymencie.

Osoba staje się uczestnikiem badania klinicznego w momencie wyrażenia na to zgody. Świadoma zgoda jest procesem, a nie tylko dokumentem. Od badacza jest wymagane pełne poinformowanie uczestnika o wszelkich aspektach, a szczególnie niedogodnościach i ryzykach. Uczestnik musi mieć świadomość na co się godzi i ma pełne prawo do wycofania zgody na każdym etapie eksperymentu. Bez zgody uczestnika badania w ogóle nie można mówić o etyce badań. Oczywiście kwestie, jak zostaje wyrażona zgoda osób nie mogących samodzielnie ze względu na swój stan jej wyrazić, są przedmiotem wielu rozwiązań, niemniej co do zasady musi być ona wyrażona.

Zanim jednak dojdzie do rozpoczęcia badania, jego zakres i podstawowe założenia muszą być ocenione etycznie. To kolejna z fundamentalnych zasady etycznego prowadzenia eksperymentów. Ten obowiązek spoczywa na komisjach bioetycznych. Zakłada się, że komisje bioetyczne działają w interesie uczestników i weryfikują projekty badań pod kątem ich etycznej dopuszczalności. Wartość naukowa eksperymentu, poziomu ryzyka i niedogodności dla uczestnika są kolejnymi ocenianymi parametrami. Komisje wnoszą uwagi lub nie wyrażają zgody na przeprowadzenie badania.

Komisja ocenia sposób przekazywania informacji przez ocenę formularza informacji i świadomej zgody. Często dyskusyjne bywają uwagi komisji do sposobu opisu badania w formularzu informacji i świadomej zgody. Komisja czuwająca nad zrozumiałością takiego opisu balansuje na granicy niedoinformowania. To wynika z trudnej do utrzymania proporcji między skutecznością przekazu, poziomem wiedzy i rozumienia odbiorcy, a koniecznością użycia trudnych do zastąpienia terminów medycznych.

O ile ocena etyczna jest prowadzona na wstępnym etapie projektu badawczego, to w trakcie trwania badania takiej oceny już się nie robi. Nikt nie sprawdza w instytucjonalny sposób etyczności postępowania osób zaangażowanych w badanie. Taka weryfikacja jest niezwykle trudna, bo jak na przykład ocenić, czy uczestnik został poddany niedopuszczalnej presji przed podpisaniem zgody, czy nie wykorzystano jego zaufania jakim obdarza swojego lekarza prowadzącego, lub czy został mu przedstawiony pełen wachlarz ryzyka i niedogodności?

To co w trakcie badania jest sprawdzane i pośrednio łączy się z etyczną oceną, to weryfikacja czy badanie jest prowadzone zgodnie z zatwierdzonym protokołem i przy poszanowaniu wymogów prawnych. Ten obowiązek spoczywa na sponsorach badań. To oni muszą zorganizować System Zapewniania Jakości (ang. Quality Management System – QMS)i przeprowadzić taką udokumentowaną ocenę jakości.

O jakości można mówić jedynie, gdy określi się, jaki proces lub działania są oceniane i jakie zostały przyjęte parametry prawidłowego ich prowadzenia, czyli wymagania i kryteria jakości.

W badaniach klinicznych te wymagania są opisane w dokumentach referencyjnych, takich jak protokół badania, procedury (ang. Standard Operating Procedures – SOPs), ale też w przepisach regulujących tą sferę w obowiązującym prawie. Oczywiście ocenie podlega również etyczny aspekt, choć z racji jego subiektywnego charakteru obserwacje audytowe czy monitorów dotyczące niezgodności tego typu spotyka się niezwykle rzadko. Podstawowym celem działań zarówno kontroli jak i zapewnienia jakości (ang. Quality Control – QC, Quality Assurance – QA) jest zweryfikowanie wiarygodności danych i prawidłowości wykonania i udokumentowania zaplanowanych procedur w badaniu klinicznym. Choć ważnym i sprawdzanym elementem są prawa uczestników, to ze względu na dostępne narzędzia i brak bezpośredniego kontaktu z uczestnikiem osób kontrolujących, naruszenie zasad etycznych nie może być skutecznie wykrywane. Dlatego nie należy od audytora czy monitora wymagać i oczekiwać oceny etycznej badania, a jedynie oceny prawidłowości jego prowadzenia. Niekiedy te elementy się łączą, jak to jest w przypadku udowodnionego wykonania procedur badania przed uzyskaniem świadomej zgody uczestnika. Wymóg etyczny jest w takim przypadku naruszany równocześnie z łamaniem wymagań prawa i protokołu.

Z podobnym ograniczeniem mamy do czynienia w trakcie inspekcji prowadzonej przez instytucje państwowe, np. inspekcje GCP kładą główny nacisk na zweryfikowanie wiarygodności danych, a nie na etyczne postępowanie z uczestnikiem.

Badanie kliniczne jako forma eksperymentu medycznego na ludziach jest metodą badawczą dopuszczoną przez prawo. Warunkiem prowadzenia badania jest jego ocena etyczna i prowadzenie zgodnie z wymaganiami. Jakość badania to przede wszystkim jakość danych i procesów prowadzonych zgodnie z dokumentacją i wszystkimi wymaganiami badania (protokołem, prawem, procedurami). Przestrzeganie zasad zarówno etycznych, jak i innych, opisujących zasady prowadzenia badania jest podstawowym warunkiem do uznania badania za etyczne, a jakość uzyskanych w nim danych za wysoką.

Jakość i etyka wyrastają z tego samego pnia wymagań. Ograniczenia, jakim w praktyce podlega ocena badania pod kątem zgodności ze standardami etyki wymuszają wysoką świadomość wszystkich zaangażowanych w jego prowadzenie. Dotyczy to wszelkich sfer i elementów badania, których naruszenie jest postępowaniem nieetycznym.

Autor: Tomasz Kosieradzki

Rozmowa z… Prof. dr hab. med. Zbigniew A. Gaciong

Rozmowa z... Prof. dr hab. med. Zbigniew A. Gaciong

Dariusz Olszewski: Panie Profesorze, czy pamięta Pan swoje pierwsze badanie kliniczne?

Zbigniew Gaciong: Tak, pamiętam. To było w latach osiemdziesiątych. Nie było jeszcze Urzędu Rejestracji, ani Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych. To było badanie fazy IV, ale z farmakokinetyką. Jego sponsorem był Sandoz, a badana była nowa postać galeniczna cyklosporyny. Pamiętam, że wypełniałem jakieś dokumenty – to były oczywiście papierowe CRF-y, przychodziła pani, która to skrupulatnie sprawdzała i wszystko musiało być dokładnie wpisane. W pamięci zachowałem też kurs w Bazylei, w którym brałem udział w związku z tym badaniem.

A badanie, w którym był Pan Profesor badaczem?

Pierwsze badanie w roli badacza to początek lat dziewięćdziesiątych. Wtedy do Polski zaczęły napływać badania kliniczne. Sponsorem była Astra, jeszcze bez „Zeneca”. To było badanie typu safety-efficacy z kardesartanem. Wszystko, dokładnie wszystko, robiliśmy we dwóch z kolegą (obecnie wybitną postacią świata medycyny): pobieraliśmy krew od pacjentów, wypełnialiśmy dokumenty. Monitorka przyjeżdżała samochodem marki Volvo, którego jej bardzo zazdrościliśmy (śmiech). Pamiętam żółte karteczki, i naszą irytację z powodu jej ciągłego czepiania się (śmiech).

Pan Prof. był głównym badaczem?
Nie, skąd, byłem zwykłym badaczem.

A badanie w roli głównego badacza?
To było chyba badanie z lekiem należącym do grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny: ksymegalatranem. Lek został później wycofany z leczenia, ponieważ były doniesienia o ostrych uszkodzeniach wątroby, nie wiadomo z jakiej przyczyny. Pamiętam, że organizowane były spotkania, na których zastanawiano się, czy da się zidentyfikować przyczynę, znaleźć jakiś czynnik, który będzie wskazywał osoby z podatnością na uszkodzenia wątroby. Wtedy wykonaliśmy też jakąś skomplikowaną figurę prawną, aby uzyskać dodatkową zgodę od pacjentów na dostęp do historycznych próbek biologicznych.
Wówczas w standardowym dokumencie przygotowanym dla pacjenta nie było nic takiego jak zgoda na badania genetyczne, tak jak ma to miejsce obecnie. Teraz w wielu badaniach pacjenci wyrażają zgodę na dodatkowe badania, które pozwolą na wyjaśnienie i lepsze poznanie przyczyny ich choroby, nadal więc jest to zgoda ograniczona do pewnych szczególnych działań.

A jakie badanie Pan Profesor pamięta szczególnie?
Pamiętam bardzo interesujący projekt z firmą Bayer. Można to badanie nazwać badaniem uniwersyteckim, bo firma finansowała badanie w ten sposób, że w jego ramach zapewnione były pieniądze na etaty. W praktyce organizacja wyglądała tak, że każdy zaangażowany w to badanie miał połowę czasu pracować jako lekarz lub asystent na uczelni, a połowę poświęcać na pracę w ramach badania – na jego obsługę. To był bardzo dobry pomysł, wszyscy byli zadowoleni. Lekarze dostawali większe pieniądze, mogli nadal rozwijać się w zawodzie. Jak się prześledzi kariery tych osób, to okaże się, że wszyscy z nich po zakończeniu tego projektu wrócili do swojej pracy jako lekarze. Jeden z uczestników nawet nadal u mnie pracuje, to jest pan doc. Siński.
Zdobyliśmy wtedy mnóstwo cennego doświadczenia, bo wiele rzeczy robiliśmy sami. Przy okazji np. opracowaliśmy własną logistykę transportu próbek, część analiz była wykonywana w laboratorium centralnym, część w lokalnym.
Badanie toczyło się dwa lata, zebrano w nim wiele interesujących informacji, było tam kilka ciekawych tzw. substudies, brała w nim udział duża grupa pacjentów.

Panie Profesorze, a czy zdarzały się jakieś sytuacje, które Pana zaskoczyły?
Tak, oczywiście. Pamiętam, jak jedna z firm dotarła do mnie kiedy byłem poza Warszawą, na wsi. Tam do dziś jest bardzo słaby sygnał telefoniczny, ale jakoś im się udało. Trzeba było natychmiast zatrzymać badanie, przerwać wszystkie procedury, zabezpieczyć i wycofać z udziału w nim wszystkich uczestników.

Teraz jest obowiązek, żeby publikować wyniki badań, nawet negatywne.
Oczywiście jest teraz taka konieczność. Wszystko zaczęło się od wydawców dużych, medycznych, profesjonalnych pism, którzy jeszcze zanim pojawiły się odpowiednie przepisy wymusili obowiązek rejestrowania badań. Redaktorzy takich pism jak np. JAMA, NEJM podpisali deklarację, że nie opublikują wyników badań, które są niezarejestrowane, niezgłoszone. Inicjatorem była p. Catherine D. DeAngelis, wówczas redaktor naczelna JAMA.

Wymagań ze strony regulatorów jest teraz bardzo dużo, pojawiają się kolejne. Co Pan Profesor o tym myśli?
Nie do końca jestem przekonany, że wszystkie te żądania i obowiązki są zasadne. Wiele z nich częściej komplikuje, wprowadza zamieszanie i w efekcie podnosi jedynie koszty badań, nie przyczyniając się np. do wzrostu bezpieczeństwa pacjentów. Obecnie są podejmowane działania, aby stworzyć system oceniający – zwłaszcza w badaniach III fazy – efektywność różnego rodzaju terapii bez tego całego skomplikowanego, klasycznego mechanizmu nadzorowania i monitorowania. Coś takiego robią np. Szwedzi w ramach publicznej inicjatywy i osiągają całkiem dobre wyniki. Dane są zbierane prospektywnie, bez udziału CRO. Obecnie są już opublikowane wyniki dwóch badań. Jedno z nich dotyczy stosowania tlenu w ostrym zawale. To bardzo ważne i potrzebne badania. Kto np. sfinansuje badanie dotyczące wpływu tlenu na przeżycie pacjenta z ostrym zawałem, mimo że to może mieć większe znaczenie niż podanie mu dodatkowego leku przeciwpłytkowego? Myślę, że to jest droga, którą trzeba iść.

Czy w badaniach klinicznych możemy mówić o modach? Teraz np. jest bardzo dużo badań w immunoonkologii – czy to moda?
Czy to jest moda? Ja bym nie powiedział, że to jest moda. W tej dziedzinie teraz coś się dzieje, tutaj są nowe produkty. Trzeba sprawdzić czy są przesłanki, czy produkt może być skuteczny jeszcze w jakimś wskazaniu. Nie można rezygnować z takich szans. Nie można też czynić zarzutu z tego, że przemysł chce na czymś jeszcze zarobić. Prezesi spółek tłumaczą też, że muszą zarabiać, aby były pieniądze na nowe badania i inwestycje w nowe produkty. Kto nie idzie do przodu, ten się cofa. Nie ma firmy, która będzie mogła utrzymywać się wiecznie z tego samego leku nawet jeśli on jest dobry, znakomity i ma szerokie zastosowanie. Ja bym więc nie powiedział że to moda. Po prostu są pewne obszary, które z powodu postępu wiedzy i nauki są bardziej widoczne.
Każdy dobry pomysł będzie natychmiast sfinansowany, bo pieniądze na to się znajdą. Sam znam ludzi, którzy mówią „mam pieniądze i nie boję się ich użyć”. To oczywiście nie znaczy, że jak się pójdzie do takich osób, to te pieniądze się od nich dostanie. Oni sami szukają pomysłów.

Co Pan Profesor myśli o kondycji badań klinicznych w Polsce?
Myślę, że nie jesteśmy krok do tyłu. Z przykrością muszę stwierdzić, że jesteśmy nawet bardzo do tyłu. Jeżeli się popatrzy na wskaźniki liczbowe to zobaczyć można to, co zwłaszcza przemysł podkreśla: badań klinicznych w Polsce można robić o wiele więcej niż obecnie.
Moim zdaniem jest jeszcze jedna rzecz o wiele bardziej istotna: brakuje infrastruktury dla badań klinicznych w jednostkach, w których badania są prowadzone. Dawno temu, pracując w USA byłem m.in. delegowany do czegoś takiego jak CRU: Clinical Research Unit. Wykonywano tam różnego rodzaju badania, w tym bardzo wiele badań uniwersyteckich. Ja np. w ramach takiego badania podawałem pacjentom radioaktywny wapń, żeby badać jego metabolizm. Oczywiście prowadzono tam także wiele badań komercyjnych. Tego typu struktury oferują nie tylko dostęp do powierzchni, sprzętu, dostęp do pacjentów, ale też do czegoś jeszcze: do procedur. Nie chodzi przecież o to, żeby szybko i od razu zarobić na badaniach pieniądze. Rzecz w tym, żeby zbudować, wytworzyć pewne ścieżki postępowania, standardy. Przecież za każdym razem negocjuje się ze szpitalem kontrakt, za każdym razem jest taka sama rozmowa z komisją bioetyczną i tu pewnie Pan wymieni jeszcze wiele innych powtarzalnych działań. Tego u nas wciąż brakuje, my za każdym razem musimy od nowa uczyć na czym polega koordynacja badania, co ma robić pielęgniarka w badaniu, kto ma pakować materiały do wysyłki, skąd wziąć certyfikat IATA, itd. Na przykład tutaj: taki ogromny kampus, a też tego brakuje.
Oczywiście są miejsca w Polsce, gdzie to działa. Tylko, że to są prywatne ośrodki. Wielu badaczy zdecydowało się otworzyć takie mniejsze lub większe centra, aby nie tracić czasu na nieproduktywne działania.

Co zatem robić?
Uważam, że trzeba to robić biorąc przykład z innych. Zacząć od obudowania instytucji z infrastrukturą, ale nie w sensie budynków, tylko procedur. Trzeba wziąć jeden projekt i stopniowo na nim wszystko budować, zaczynając może nawet od 2 pomieszczeń na początku.

Jak Pan Profesor sobie radzi w tej rzeczywistości?
Ja mam na przykład doświadczonego koordynatora i pielęgniarki badania. To są osoby kluczowe w zespole. Oni wiedzą wszystko: co i jak trzeba robić, kiedy coś musi być zrobione, jakie za to dostaną wynagrodzenie. To wszystko działa. Z moich doświadczeń wynika, że jest pewna grupa ludzi idealna do pracy w charakterze koordynatorów. To są absolwenci pielęgniarstwa: magistrowie, osoby zdolne i ambitne, i dlatego to jest dla nich idealne zajęcie. Taki koordynator ma odpowiednią pozycję w zespole, pełni odpowiedzialną rolę, ma za to dodatkowe finanse. Koordynator lub pielęgniarka w zespole badawczym perfekcyjnie wykona to, czego nie zrobi lekarz: pobierze krew, wypełni e-CRF, przygotuje dokumenty, rozwiąże queries. Załatwi, zadzwoni, przypilnuje, pojedzie, zaniesie, zapakuje.

Jaka jest najważniejsza cecha członka zespołu badawczego? Co sprawia, że badacz sprawdza się w swojej roli w stosunku do pacjenta?
Już dawno temu nauczyłem się, że nie każdy nadaje się do prowadzenia badań klinicznych – niestety. Nie wystarczy chcieć, jak się niektórym wydaje. Otóż są rzeczywiście pewne cechy decydujące o tym, czy ktoś sprawdzi się w pracy w zespole badania. Taką bardzo ważną cechą jest odpowiedzialność. Odpowiedzialność w rozumieniu dokładności, staranności, terminowości. To jest to, czego oczekuje się od badacza: rzetelności i pewności, że wszystko będzie zrobione, że dane są wiarygodne, zebrane na czas, itd. Drugim elementem niezwykle ważnym w Polsce – i to jest podstawa skuteczności badań klinicznych – to odpowiedni kontakt z pacjentem. W długoterminowych badaniach klinicznych pacjenci w Polsce decydują się na udział nie dlatego, że chcą jakiś nowy lek. Nie. Chorzy chcą utrzymać kontakt z lekarzem, z konkretnym człowiekiem, właśnie tym doktorem.
Zawsze kiedy proszono nas przy różnych okazjach, żeby powiedzieć o tzw. strategii rekrutacji, to o tym mówiłem. To z tego powodu mieliśmy niezwykle skutecznych – jak to mówią – rekruterów. To dlatego mieliśmy pacjentów, którzy dzwonili i pytali o nowe badania.
Jeśli pacjent zaczyna w czasie procesu wyjaśniania na czym polega badanie wątpić, mówi, że musi wziąć zgodę i jeszcze porozmawiać z innymi osobami, że potrzebuje więcej czasu, to niemal zawsze będzie to chory, który wycofa zgodę, albo przestanie przychodzić na wizyty. W badaniu weźmie udział taki pacjent, który chce utrzymać kontakt z badaczem, z lekarzem. Nie chodzi o to, że my będziemy nakłaniać pacjenta na udział w badaniu. Nie wolno namawiać na badanie, nigdy nie powinno się namawiać. Należy natomiast zawsze odpowiedzieć na wszystkie pytania, ale nigdy nie przekonywać. Możemy jedynie zaproponować pacjentowi udział w badaniu klinicznym, bez wywierania jakiegokolwiek wpływu.

Skoro już mówimy o pacjentach; czy zdaniem Pana Profesora zmienia się świadomość i wiedza chorych o badaniach czy nie?
Myślę, że wiedza pacjentów jest bardzo różna i ona się nie zmienia. Na szczęście nie zmienia się w żadną stronę, czyli nie nasila się negatywne, niechętne czy wrogie do badań nastawienie. Może to wynikać też z faktu, że to tematyka, która nie funkcjonuje w szerokiej przestrzeni społecznej.

Czy nasz system kształcenia lekarzy w odpowiedni sposób porusza sprawy związane z badaniami klinicznymi?
W ramach farmakologii klinicznej mówi się o badaniach, o zasadach ich prowadzenia. Moim zdaniem nie ma sensu uczenie studentów medycyny czegoś takiego jak metodologia badań klinicznych, bo to jest ogromna dziedzina. Nie każdemu się przyda i poza tym jest strasznie nudna. Natomiast o celowości i konieczności prowadzenia badań, czyli o tzw. EBM (red: Evidence Based Medicine), staramy się mówić wszystkim na zajęciach. Studenci, a następnie lekarze, powinni umieć przeczytać, zrozumieć i zinterpretować wyniki badania klinicznego. Niejednokrotnie, kiedy przeczytam jakieś ciekawe analizy lub podsumowania, do których wrócę później sam, to widzę po bliższym przyjrzeniu się wynikom badania, że wniosek nie do końca ma uzasadnienie w danych. Umiejętność samodzielnej interpretacji danych jest niezwykle ważna. W tej chwili nawet doświadczony badacz może mieć trudność z oceną, jaka jest ranga danego badania, czy i jaki niesie ono ciężar gatunkowy w porównaniu do innych badań.

Które badanie zdaniem Pana Profesora było przełomowe, które Pan Profesor pamięta do dziś?
Wiele jest takich badań. Długo pracuję już jako lekarz. Pamiętam, że jeszcze w czasach kiedy zajmowałem się przeszczepami narządów, to takim momentem było wprowadzenie cyklosporyny do leczenia. To był przełom. Mogę zatem wymienić pierwsze badania z cyklosporyną. To pierwsze, to było badanie niekontrolowane, pierwsza grupa chorych opisana przez Sir Roy’a Calne’a, to było trzydziestu paru pacjentów. Wyniki – jak na owe czasy były znakomite, jednak stosowano duże dawki, które powodowały przewlekłe uszkodzenie nerek i wzrost ryzyka chłoniaków.

Kto w Polsce, zdaniem Pana Profesora, był jednym z pierwszych lekarzy, który korzystał z wiedzy z badań klinicznych w praktyce?
Będąc już młodym lekarzem pracowałem z prof. Orłowskim, który jest niesłusznie postacią zapomnianą, ale trochę na swoje życzenie. Prof. Orłowski był autorem podstawowych podręczników z chorób wewnętrznych i z nefrologii. Proponowaliśmy, żeby profesor te podręczniki wydawał później pod swoim nazwiskiem, np. „Interna Orłowskiego”, „Diagnostyka Orłowskiego”, ale on się na to nie zgodził. Profesor uważał, że jak nie on jest autorem, to już nie może tak zrobić.
Moim zdaniem prof. Orłowski był tak naprawdę pierwszym lekarzem w Polsce, który rozumiał istotę badań klinicznych, rozumiał co to jest i wiedział też, co to jest Evidence Based Medicine. Prof. Orłowski uważał, że zawsze w medycynie trzeba udowodnić, co jest lepsze na podstawie obiektywnych danych. Już wtedy w rozmowach z profesorem mówiliśmy o analizach statystycznych wykraczających poza test t-Studenta, mówiliśmy o krzywych przeżycia. W Polsce to były bajki o żelaznym wilku, Kaplan-Meier, model Coxa…
Medycyny człowiek się uczy nie tylko czytając książki, ale też praktykując. I podobnie jest z pracami naukowymi. Czytanie prac naukowych nie nauczy wykonywania prac naukowych. Tu trzeba przejść pewne formalne szkolenie połączone z praktyką. Niestety, prof. Orłowski tego nie miał, robił badania tak jak je czytał i dlatego niewiele z nich dziś zostało.
Pamiętam jednak, że robiliśmy np. takie ciekawe badanie ze wspomaganiem immunosupresji przy pomocy prometazyny. Było to badanie, które miało szanse przebić się do lepszego czasopisma, niż te, w którym się ostatecznie ukazało. Profesor bardzo się tym zdenerwował. Ja razem z Leszkiem Pączkiem – profesorem i byłym rektorem naszej uczelni, byłem wtedy także autorem tej pracy, byliśmy wtedy najmłodsi z zespołu.
To prof. Orłowski mnie nauczył, że musimy się opierać na twardych dowodach, że nie może być tak, iż ktoś powie, że mnie się wydaje, ja mam takie doświadczenie, mnie tak nauczyli. To był początek lat 80-ych. Tego wtedy w Polsce nie było. Prof. Orłowski był pierwszy.

Co trzeba zrobić w Polsce, żeby badania kliniczne rozkwitły?
Myślę, że brakuje instytucjonalnej oprawy, przekonania i zrozumienia decydentów na każdym poziomie i szczeblu: kierowników klinik, zakładów, dyrektorów, dziekanów i rektorów. Musi pojawić się zrozumienie i chęć zaangażowania, nie tylko zainteresowanie badaniami komercyjnymi prowadzonymi przez firmy komercyjne.
Wcześniej mówiłem już o tym, że konieczne jest stworzenie pewnych struktur i procedur, które są włączone w instytucje akademickie, szpitale i które oferują odpowiednie środowisko do prowadzenia badań klinicznych.
Kibicuję gorąco prof. Piotrowi Rutkowskiemu. W tej chwili to jest jeszcze skala mikro: są 4 łóżka, ale od czegoś trzeba zacząć.
Podsumowując: mamy sponsorów, badaczy, pacjentów, firmy CRO, ośrodki, wszystko jest. Niczego nie trzeba odkrywać, wymyślać. Wystarczy doprowadzić do instytucjonalizacji pewnych działań i struktur, a tu też już mamy doświadczenia i odpowiednie przykłady.

Dziękuję bardzo za rozmowę.

Prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong

Prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong jest kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Ukończył I Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Warszawie, na którym również uzyskał stopień doktora habilitowanego (1992) oraz tytuł profesora RP (1996). W latach 1988-1990 pracował w Klinice Nefrologii University of Southern California (Los Angeles), gdzie otrzymał stypendium American Heart Association Fellowship Award.
Placówka, którą kieruje, pełni rolę ośrodka referencyjnego dla nadciśnienia tętniczego, co roku do Kliniki trafia ponad 3 000 chorych w celu diagnostyki i leczenia postaci wtórnych, jak również ciężkich i opornych przypadków nadciśnienia tętniczego. W ramach Katedry działa kilka pracowni naukowych, w tym laboratorium biologii molekularnej, pracownia mikroneurografii, biochemiczna i badań naczyniowych. Zainteresowania naukowe dotyczą patogenezy pierwotnego nadciśnienia i jego powikłań narządowych, metod diagnostyki zaburzeń czynności naczyń. Klinika współpracuje z wiodącymi ośrodkami zagranicznymi, takimi jak Harvard Medical School, Columbia University i Karolinska Institutet. Prof. Gaciong wraz z zespołem jest autorem ponad 100 prac w prestiżowych pismach medycznych, w tym takich jak New England Journal of Medicine, Lancet, PNAS, American Journal of Hypertension, Cardiovascular Research. Jest także autorem lub redaktorem monografii i podręczników poświęconych chorobom naczyń i nadciśnieniu tętniczemu.
Prof. Zbigniew Gaciong aktywnie uczestniczy w akcjach promujących zdrowy tryb życia i prewencję chorób układu krążenia. Klinika Nadciśnienia Tętniczego bierze udział w licznych międzynarodowych badaniach klinicznych dotyczących nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, chorób zakrzepowo-zatorowych. W wielu z nich prof. Gaciong był koordynatorem lub członkiem komitetu badawczego (Steering Committee – m.in. RESPECT, NAVIGATOR, FOURIER).
Prof. Zbigniew Gaciong należy do licznych krajowych i zagranicznych towarzystw naukowych (m.in. Towarzystwa Internistów Polskich, Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego – ex-prezes, High Blood Pressure Council – American Heart Association), od kilku kadencji jest członkiem władz WUM oraz inicjatorem oraz organizatorem szkoleń z zakresu metodyki prowadzenia badań klinicznych. Był członkiem zarządu Europejskiego Stowarzyszenia Specjalizacji Medycznych (UEMS), a obecnie w kraju pełni funkcję konsultanta krajowego w dziedzinie hipertensjologii.

Rozmawiał: Dariusz Olszewski

KOORDYNATOR BADAŃ KLINICZNYCH. ZAWÓD DLA CIEBIE?

Badania kliniczne jako kierunek rozwoju kariery

Polska jest ważnym krajem w dziedzinie badań klinicznych w Europie Centralnej i Wschodniej, co przekłada się na tworzenie nowych miejsc pracy w tym sektorze. Istnieje szeroka gama stanowisk związanych z prowadzeniem badań klinicznych (począwszy od lekarzy-badaczy przez asystentów, monitorów do kierowników projektów badań klinicznych), które są dość powszechnie znane osobom stawiającym swoje pierwsze kroki w badaniach klinicznych. W związku z rozwojem nowych technologii oraz wzrostem stopnia złożoności badań klinicznych zarówno pod kątem medycznym, jak i organizacyjnym, cały czas powstają nowe, wcześniej nie istniejące stanowiska pracy.

Jak „wejść” do branży?

Jednym z progowych warunków podjęcia zatrudnienia w badaniach klinicznych jest wykształcenie kierunkowe, czyli ukończenie studiów wyższych w dziedzinach biologiczno-chemicznych bądź pokrewnych (np. farmacja, biologia, biotechnologia, biochemia, farmakologia kliniczna) lub posiadanie wykształcenia medycznego (lekarze, lekarze dentyści, lekarze weterynarii, pielęgniarki). Kolejnym, stałym warunkiem jest wymóg ciągłego kształcenia się i poszerzania wiedzy. Niezwykle ważne jest przestrzeganie standardów etycznych, a także posiadanie aktualnej wiedzy na temat obowiązujących przepisów regulujących prowadzenie badań klinicznych.

Ponadto istnieje również szereg kompetencji miękkich, które osoby podejmujące zatrudnienie w badaniach klinicznych powinny posiadać. Ze względu na konieczność tworzenia obszernej dokumentacji towarzyszącej każdemu badaniu klinicznemu oraz zarządzania nią, niezbędne są takie umiejętności, jak skrupulatność, systematyczność i dokładność.

Należy również pamiętać, że osoby związane z branżą badań klinicznych nieustannie mają kontakt z innymi ludźmi. Są to przedstawiciele firm CRO (Contract Research Organisation – osoby lub jednostki organizacyjne prowadzące badanie kliniczne na zlecenie firmy farmaceutycznej będącej sponsorem badania klinicznego) lub właśnie sponsorów (jednostek odpowiedzialnych za podjęcie, prowadzenie i finansowanie badania klinicznego), a także lekarze, pacjenci oraz przedstawiciele firm zewnętrznych. Dlatego w tym zawodzie tak ważna jest umiejętność skutecznego komunikowania się. Zdecydowana większość komunikacji z firmami CRO i sponsorami odbywa się w języku angielskim, stąd wymagana jest biegła znajomość tego języka.

Specjalizacja – koordynator badań klinicznych

Ze względu na mnogość badań oraz obciążenie pracą zespołów badawczych, ośrodki badań klinicznych (jednostki organizacyjne, w których badacz prowadzi badanie kliniczne – zazwyczaj podmiot leczniczy lub praktyka lekarska czyli szpital lub poradnia) coraz częściej tworzą stanowiska pracy dla koordynatorów badań klinicznych, których rolą jest usprawnienie prowadzenia badania klinicznego. Coraz częściej zdarza się, że to sponsorzy, widząc zapotrzebowanie w ośrodku, oddelegowują takie osoby w ramach podniesienia jakości współpracy w badaniu klinicznym sponsora. Stanowisko koordynatora badania może być obsadzone zarówno przez pracownika ośrodka, jak i, jak to się dzieje coraz częściej, przez osobę z zewnątrz, oczywiście po uprzednim wyrażeniu zgody przez władze ośrodka.

Obowiązki koordynatora

Rolą koordynatora jest odciążenie głównego badacza (osoby, która jest odpowiedzialna za prowadzenie badania klinicznego) oraz całego zespołu badawczego w zakresie obowiązków związanych z działaniami administracyjnymi w trakcie trwania całego procesu badawczego.

Co to oznacza w praktyce? Koordynator badań klinicznych sprawuje nadzór nad kompletnością dokumentacji badania oraz na bieżąco egzekwuje zobowiązania związane z dokumentacją medyczną/badaniową. Na koordynatorze spoczywa obowiązek poprawnego i terminowego wprowadzania danych do CRF – Case Report Form – karty obserwacji klinicznej, w której zapisywane są informacje dotyczące uczestników badania, które w dalszej kolejności raportowane są do sponsora badania (kiedyś w wersji papierowej – dziś głównie aplikacje online).

Rola koordynatora jest bardzo istotna, gdyż jest on łącznikiem pomiędzy zespołem badawczym a osobą monitorującą badanie kliniczne po stronie CRO lub sponsora. Koordynator uczestniczy w wizytach otwierających, zamykających, monitoringowych oraz w audytach, a także w spotkaniach badaczy. Odpowiada on również za utrzymanie odpowiedniej komunikacji z pacjentami, w tym za prowadzenie i nadzorowanie kalendarza wizyt zgodnie z protokołem badania. Koordynator może również brać udział w procesie wyszukiwania, a niekiedy weryfikacji potencjalnych pacjentów według wskazań głównego badacza.

W zależności od liczby prowadzonych badań w ośrodku, złożoności samych badań oraz doświadczenia osoby, koordynator często blisko współpracuje z badaczem. Może być zaangażowany także w inne czynności, takie jak usprawnienia procesu podpisywania kontraktów pomiędzy ośrodkiem a sponsorem lub CRO czy też współpracę z zewnętrznymi dostawcami (np. laboratoriami, firmami kurierskimi).

Sprawdź się

Praca na stanowisku koordynatora badań klinicznych stanowi doskonałe przygotowanie do podjęcia w przyszłości pracy w strukturach firmy CRO lub firmy farmaceutycznej, gdyż wyposaża pracowników w wiedzę o tym, jak przebiega badanie kliniczne, jak wygląda dokumentacja badaniowa i jakie osoby są zaangażowane w ten proces. Dzięki temu doświadczeniu koordynatorzy badań klinicznych są świetnie przygotowani do tego, aby dalej rozwijać się w konkretnym obszarze badań klinicznych zgodnie ze swoimi zainteresowaniami. Monitorowanie badań klinicznych po stronie CRO lub sponsora jest jednym z kierunków, ale na pewno nie jedynym. Równie ciekawy rozwój czeka pracowników w obszarze zarządzania danymi klinicznymi, przetwarzania informacji o zdarzeniach niepożądanych czy biostatystyce.

Agnieszka Mazek

Rozmowa z… Radosławem Sierpińskim, p.o. Prezesa Agencji Badań Medycznych (ABM)

Rodzaje badań I fazy

Prof. dr hab. Rafał Dziadziuszko

Dr Blanka Seklecka

BADANIA FIH

FAZA 0

BADANIA SAD

BADANIA MAD

BADANIA INTERAKCJI LEKÓW, BADANIA INTERAKCJI Z POKARMEM

BADANIA NA SPECJALNYCH POPULACJACH

Badania w zaburzeniach czynności wątroby

Badania w zaburzeniach czynności nerek

BADANIA BILANSU MASY/BADANIA ADME

BADANIA BIODOSTĘPNOŚCI I BIORÓWNOWAŻNOŚCI

BADANIA TQT, BEZPIECZEŃSTWO KARDIOLOGICZNE

Sekrety czy oczywiste prawdy? Co może zrobić ośrodek dla zwiększenia szans na otrzymywanie propozycji badań?

O praktycznych aspektach wdrożenia RODO. Dla firm prowadzących badania kliniczne słów kilka

Piotr Zięcik

Mój udział w badaniu klinicznym. Rozmowa z pacjentem chorym na raka trzustki

Polski Fundusz Rozwoju. Wspólnie dla polskich pacjentów o badaniach klinicznych

Polski Fundusz Rozwoju. Wspólnie dla polskich pacjentów o badaniach klinicznych

Pragmatyczne badania kliniczne

Sojusz etyki i jakości w badaniach klinicznych

Pytania o etykę i etyczne prowadzenie badań klinicznych mają zasadnicze znaczenie dla każdego, kto z badaniami jest związany

Rozmowa z... Prof. dr hab. med. Zbigniew A. Gaciong

Prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong

KOORDYNATOR BADAŃ KLINICZNYCH. ZAWÓD DLA CIEBIE?

Badania kliniczne jako kierunek rozwoju kariery

Jak „wejść” do branży?

Specjalizacja – koordynator badań klinicznych

Obowiązki koordynatora

Sprawdź się

tel.: +48 793 550 210