Rozmowa z... Prof. dr hab. med. Zbigniew A. Gaciong

Dariusz Olszewski: Panie Profesorze, czy pamięta Pan swoje pierwsze badanie kliniczne?

Zbigniew Gaciong: Tak, pamiętam. To było w latach osiemdziesiątych. Nie było jeszcze Urzędu Rejestracji, ani Centralnej Ewidencji Badań Klinicznych. To było badanie fazy IV, ale z farmakokinetyką. Jego sponsorem był Sandoz, a badana była nowa postać galeniczna cyklosporyny. Pamiętam, że wypełniałem jakieś dokumenty – to były oczywiście papierowe CRF-y, przychodziła pani, która to skrupulatnie sprawdzała i wszystko musiało być dokładnie wpisane. W pamięci zachowałem też kurs w Bazylei, w którym brałem udział w związku z tym badaniem.

A badanie, w którym był Pan Profesor badaczem?

Pierwsze badanie w roli badacza to początek lat dziewięćdziesiątych. Wtedy do Polski zaczęły napływać badania kliniczne. Sponsorem była Astra, jeszcze bez „Zeneca”. To było badanie typu safety-efficacy z kardesartanem. Wszystko, dokładnie wszystko, robiliśmy we dwóch z kolegą (obecnie wybitną postacią świata medycyny): pobieraliśmy krew od pacjentów, wypełnialiśmy dokumenty. Monitorka przyjeżdżała samochodem marki Volvo, którego jej bardzo zazdrościliśmy (śmiech). Pamiętam żółte karteczki, i naszą irytację z powodu jej ciągłego czepiania się (śmiech).

Pan Prof. był głównym badaczem?
Nie, skąd, byłem zwykłym badaczem.

A badanie w roli głównego badacza?
To było chyba badanie z lekiem należącym do grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny: ksymegalatranem. Lek został później wycofany z leczenia, ponieważ były doniesienia o ostrych uszkodzeniach wątroby, nie wiadomo z jakiej przyczyny. Pamiętam, że organizowane były spotkania, na których zastanawiano się, czy da się zidentyfikować przyczynę, znaleźć jakiś czynnik, który będzie wskazywał osoby z podatnością na uszkodzenia wątroby. Wtedy wykonaliśmy też jakąś skomplikowaną figurę prawną, aby uzyskać dodatkową zgodę od pacjentów na dostęp do historycznych próbek biologicznych.
  Wówczas w standardowym dokumencie przygotowanym dla pacjenta nie było nic takiego jak zgoda na badania genetyczne, tak jak ma to miejsce obecnie. Teraz w wielu badaniach pacjenci wyrażają zgodę na dodatkowe badania, które pozwolą na wyjaśnienie i lepsze poznanie przyczyny ich choroby, nadal więc jest to zgoda ograniczona do pewnych szczególnych działań.

A jakie badanie Pan Profesor pamięta szczególnie?
Pamiętam bardzo interesujący projekt z firmą Bayer. Można to badanie nazwać badaniem uniwersyteckim, bo firma finansowała badanie w ten sposób, że w jego ramach zapewnione były pieniądze na etaty. W praktyce organizacja wyglądała tak, że każdy zaangażowany w to badanie miał połowę czasu pracować jako lekarz lub asystent na uczelni, a połowę poświęcać na pracę w ramach badania – na jego obsługę. To był bardzo dobry pomysł, wszyscy byli zadowoleni. Lekarze dostawali większe pieniądze, mogli nadal rozwijać się w zawodzie. Jak się prześledzi kariery tych osób, to okaże się, że wszyscy z nich po zakończeniu tego projektu wrócili do swojej pracy jako lekarze. Jeden z uczestników nawet nadal u mnie pracuje, to jest pan doc. Siński.
  Zdobyliśmy wtedy mnóstwo cennego doświadczenia, bo wiele rzeczy robiliśmy sami. Przy okazji np. opracowaliśmy własną logistykę transportu próbek, część analiz była wykonywana w laboratorium centralnym, część w lokalnym.
  Badanie toczyło się dwa lata, zebrano w nim wiele interesujących informacji, było tam kilka ciekawych tzw. substudies, brała w nim udział duża grupa pacjentów.

Panie Profesorze, a czy zdarzały się jakieś sytuacje, które Pana zaskoczyły?
Tak, oczywiście. Pamiętam, jak jedna z firm dotarła do mnie kiedy byłem poza Warszawą, na wsi. Tam do dziś jest bardzo słaby sygnał telefoniczny, ale jakoś im się udało. Trzeba było natychmiast zatrzymać badanie, przerwać wszystkie procedury, zabezpieczyć i wycofać z udziału w nim wszystkich uczestników.

Teraz jest obowiązek, żeby publikować wyniki badań, nawet negatywne.
Oczywiście jest teraz taka konieczność. Wszystko zaczęło się od wydawców dużych, medycznych, profesjonalnych pism, którzy jeszcze zanim pojawiły się odpowiednie przepisy wymusili obowiązek rejestrowania badań. Redaktorzy takich pism jak np. JAMA, NEJM podpisali deklarację, że nie opublikują wyników badań, które są niezarejestrowane, niezgłoszone. Inicjatorem była p. Catherine D. DeAngelis, wówczas redaktor naczelna JAMA.

Wymagań ze strony regulatorów jest teraz bardzo dużo, pojawiają się kolejne. Co Pan Profesor o tym myśli?
Nie do końca jestem przekonany, że wszystkie te żądania i obowiązki są zasadne. Wiele z nich częściej komplikuje, wprowadza zamieszanie i w efekcie podnosi jedynie koszty badań, nie przyczyniając się np. do wzrostu bezpieczeństwa pacjentów. Obecnie są podejmowane działania, aby stworzyć system oceniający – zwłaszcza w badaniach III fazy – efektywność różnego rodzaju terapii bez tego całego skomplikowanego, klasycznego mechanizmu nadzorowania i monitorowania. Coś takiego robią np. Szwedzi w ramach publicznej inicjatywy i osiągają całkiem dobre wyniki. Dane są zbierane prospektywnie, bez udziału CRO. Obecnie są już opublikowane wyniki dwóch badań. Jedno z nich dotyczy stosowania tlenu w ostrym zawale. To bardzo ważne i potrzebne badania. Kto np. sfinansuje badanie dotyczące wpływu tlenu na przeżycie pacjenta z ostrym zawałem, mimo że to może mieć większe znaczenie niż podanie mu dodatkowego leku przeciwpłytkowego? Myślę, że to jest droga, którą trzeba iść.

Czy w badaniach klinicznych możemy mówić o modach? Teraz np. jest bardzo dużo badań w immunoonkologii – czy to moda?
Czy to jest moda? Ja bym nie powiedział, że to jest moda. W tej dziedzinie teraz coś się dzieje, tutaj są nowe produkty. Trzeba sprawdzić czy są przesłanki, czy produkt może być skuteczny jeszcze w jakimś wskazaniu. Nie można rezygnować z takich szans. Nie można też czynić zarzutu z tego, że przemysł chce na czymś jeszcze zarobić. Prezesi spółek tłumaczą też, że muszą zarabiać, aby były pieniądze na nowe badania i inwestycje w nowe produkty. Kto nie idzie do przodu, ten się cofa. Nie ma firmy, która będzie mogła utrzymywać się wiecznie z tego samego leku nawet jeśli on jest dobry, znakomity i ma szerokie zastosowanie. Ja bym więc nie powiedział że to moda. Po prostu są pewne obszary, które z powodu postępu wiedzy i nauki są bardziej widoczne.
  Każdy dobry pomysł będzie natychmiast sfinansowany, bo pieniądze na to się znajdą. Sam znam ludzi, którzy mówią „mam pieniądze i nie boję się ich użyć”. To oczywiście nie znaczy, że jak się pójdzie do takich osób, to te pieniądze się od nich dostanie. Oni sami szukają pomysłów.

Co Pan Profesor myśli o kondycji badań klinicznych w Polsce?
Myślę, że nie jesteśmy krok do tyłu. Z przykrością muszę stwierdzić, że jesteśmy nawet bardzo do tyłu. Jeżeli się popatrzy na wskaźniki liczbowe to zobaczyć można to, co zwłaszcza przemysł podkreśla: badań klinicznych w Polsce można robić o wiele więcej niż obecnie.
  Moim zdaniem jest jeszcze jedna rzecz o wiele bardziej istotna: brakuje infrastruktury dla badań klinicznych w jednostkach, w których badania są prowadzone. Dawno temu, pracując w USA byłem m.in. delegowany do czegoś takiego jak CRU: Clinical Research Unit. Wykonywano tam różnego rodzaju badania, w tym bardzo wiele badań uniwersyteckich. Ja np. w ramach takiego badania podawałem pacjentom radioaktywny wapń, żeby badać jego metabolizm. Oczywiście prowadzono tam także wiele badań komercyjnych. Tego typu struktury oferują nie tylko dostęp do powierzchni, sprzętu, dostęp do pacjentów, ale też do czegoś jeszcze: do procedur. Nie chodzi przecież o to, żeby szybko i od razu zarobić na badaniach pieniądze. Rzecz w tym, żeby zbudować, wytworzyć pewne ścieżki postępowania, standardy. Przecież za każdym razem negocjuje się ze szpitalem kontrakt, za każdym razem jest taka sama rozmowa z komisją bioetyczną i tu pewnie Pan wymieni jeszcze wiele innych powtarzalnych działań. Tego u nas wciąż brakuje, my za każdym razem musimy od nowa uczyć na czym polega koordynacja badania, co ma robić pielęgniarka w badaniu, kto ma pakować materiały do wysyłki, skąd wziąć certyfikat IATA, itd. Na przykład tutaj: taki ogromny kampus, a też tego brakuje.
  Oczywiście są miejsca w Polsce, gdzie to działa. Tylko, że to są prywatne ośrodki. Wielu badaczy zdecydowało się otworzyć takie mniejsze lub większe centra, aby nie tracić czasu na nieproduktywne działania.

Co zatem robić?
Uważam, że trzeba to robić biorąc przykład z innych. Zacząć od obudowania instytucji z infrastrukturą, ale nie w sensie budynków, tylko procedur. Trzeba wziąć jeden projekt i stopniowo na nim wszystko budować, zaczynając może nawet od 2 pomieszczeń na początku.

Jak Pan Profesor sobie radzi w tej rzeczywistości?
Ja mam na przykład doświadczonego koordynatora i pielęgniarki badania. To są osoby kluczowe w zespole. Oni wiedzą wszystko: co i jak trzeba robić, kiedy coś musi być zrobione, jakie za to dostaną wynagrodzenie. To wszystko działa. Z moich doświadczeń wynika, że jest pewna grupa ludzi idealna do pracy w charakterze koordynatorów. To są absolwenci pielęgniarstwa: magistrowie, osoby zdolne i ambitne, i dlatego to jest dla nich idealne zajęcie. Taki koordynator ma odpowiednią pozycję w zespole, pełni odpowiedzialną rolę, ma za to dodatkowe finanse. Koordynator lub pielęgniarka w zespole badawczym perfekcyjnie wykona to, czego nie zrobi lekarz: pobierze krew, wypełni e-CRF, przygotuje dokumenty, rozwiąże queries. Załatwi, zadzwoni, przypilnuje, pojedzie, zaniesie, zapakuje.

Jaka jest najważniejsza cecha członka zespołu badawczego? Co sprawia, że badacz sprawdza się w swojej roli w stosunku do pacjenta?
Już dawno temu nauczyłem się, że nie każdy nadaje się do prowadzenia badań klinicznych – niestety. Nie wystarczy chcieć, jak się niektórym wydaje. Otóż są rzeczywiście pewne cechy decydujące o tym, czy ktoś sprawdzi się w pracy w zespole badania. Taką bardzo ważną cechą jest odpowiedzialność. Odpowiedzialność w rozumieniu dokładności, staranności, terminowości. To jest to, czego oczekuje się od badacza: rzetelności i pewności, że wszystko będzie zrobione, że dane są wiarygodne, zebrane na czas, itd. Drugim elementem niezwykle ważnym w Polsce – i to jest podstawa skuteczności badań klinicznych – to odpowiedni kontakt z pacjentem. W długoterminowych badaniach klinicznych pacjenci w Polsce decydują się na udział nie dlatego, że chcą jakiś nowy lek. Nie. Chorzy chcą utrzymać kontakt z lekarzem, z konkretnym człowiekiem, właśnie tym doktorem.
  Zawsze kiedy proszono nas przy różnych okazjach, żeby powiedzieć o tzw. strategii rekrutacji, to o tym mówiłem. To z tego powodu mieliśmy niezwykle skutecznych – jak to mówią – rekruterów. To dlatego mieliśmy pacjentów, którzy dzwonili i pytali o nowe badania.
  Jeśli pacjent zaczyna w czasie procesu wyjaśniania na czym polega badanie wątpić, mówi, że musi wziąć zgodę i jeszcze porozmawiać z innymi osobami, że potrzebuje więcej czasu, to niemal zawsze będzie to chory, który wycofa zgodę, albo przestanie przychodzić na wizyty. W badaniu weźmie udział taki pacjent, który chce utrzymać kontakt z badaczem, z lekarzem. Nie chodzi o to, że my będziemy nakłaniać pacjenta na udział w badaniu. Nie wolno namawiać na badanie, nigdy nie powinno się namawiać. Należy natomiast zawsze odpowiedzieć na wszystkie pytania, ale nigdy nie przekonywać. Możemy jedynie zaproponować pacjentowi udział w badaniu klinicznym, bez wywierania jakiegokolwiek wpływu.

Skoro już mówimy o pacjentach; czy zdaniem Pana Profesora zmienia się świadomość i wiedza chorych o badaniach czy nie?
Myślę, że wiedza pacjentów jest bardzo różna i ona się nie zmienia. Na szczęście nie zmienia się w żadną stronę, czyli nie nasila się negatywne, niechętne czy wrogie do badań nastawienie. Może to wynikać też z faktu, że to tematyka, która nie funkcjonuje w szerokiej przestrzeni społecznej.

Czy nasz system kształcenia lekarzy w odpowiedni sposób porusza sprawy związane z badaniami klinicznymi?
W ramach farmakologii klinicznej mówi się o badaniach, o zasadach ich prowadzenia. Moim zdaniem nie ma sensu uczenie studentów medycyny czegoś takiego jak metodologia badań klinicznych, bo to jest ogromna dziedzina. Nie każdemu się przyda i poza tym jest strasznie nudna. Natomiast o celowości i konieczności prowadzenia badań, czyli o tzw. EBM (red: Evidence Based Medicine), staramy się mówić wszystkim na zajęciach. Studenci, a następnie lekarze, powinni umieć przeczytać, zrozumieć i zinterpretować wyniki badania klinicznego. Niejednokrotnie, kiedy przeczytam jakieś ciekawe analizy lub podsumowania, do których wrócę później sam, to widzę po bliższym przyjrzeniu się wynikom badania, że wniosek nie do końca ma uzasadnienie w danych. Umiejętność samodzielnej interpretacji danych jest niezwykle ważna. W tej chwili nawet doświadczony badacz może mieć trudność z oceną, jaka jest ranga danego badania, czy i jaki niesie ono ciężar gatunkowy w porównaniu do innych badań.

Które badanie zdaniem Pana Profesora było przełomowe, które Pan Profesor pamięta do dziś?
Wiele jest takich badań. Długo pracuję już jako lekarz. Pamiętam, że jeszcze w czasach kiedy zajmowałem się przeszczepami narządów, to takim momentem było wprowadzenie cyklosporyny do leczenia. To był przełom. Mogę zatem wymienić pierwsze badania z cyklosporyną. To pierwsze, to było badanie niekontrolowane, pierwsza grupa chorych opisana przez Sir Roy’a Calne’a, to było trzydziestu paru pacjentów. Wyniki – jak na owe czasy były znakomite, jednak stosowano duże dawki, które powodowały przewlekłe uszkodzenie nerek i wzrost ryzyka chłoniaków.

Kto w Polsce, zdaniem Pana Profesora, był jednym z pierwszych lekarzy, który korzystał z wiedzy z badań klinicznych w praktyce?
Będąc już młodym lekarzem pracowałem z prof. Orłowskim, który jest niesłusznie postacią zapomnianą, ale trochę na swoje życzenie. Prof. Orłowski był autorem podstawowych podręczników z chorób wewnętrznych i z nefrologii. Proponowaliśmy, żeby profesor te podręczniki wydawał później pod swoim nazwiskiem, np. „Interna Orłowskiego”, „Diagnostyka Orłowskiego”, ale on się na to nie zgodził. Profesor uważał, że jak nie on jest autorem, to już nie może tak zrobić.
  Moim zdaniem prof. Orłowski był tak naprawdę pierwszym lekarzem w Polsce, który rozumiał istotę badań klinicznych, rozumiał co to jest i wiedział też, co to jest Evidence Based Medicine. Prof. Orłowski uważał, że zawsze w medycynie trzeba udowodnić, co jest lepsze na podstawie obiektywnych danych. Już wtedy w rozmowach z profesorem mówiliśmy o analizach statystycznych wykraczających poza test t-Studenta, mówiliśmy o krzywych przeżycia. W Polsce to były bajki o żelaznym wilku, Kaplan-Meier, model Coxa…
  Medycyny człowiek się uczy nie tylko czytając książki, ale też praktykując. I podobnie jest z pracami naukowymi. Czytanie prac naukowych nie nauczy wykonywania prac naukowych. Tu trzeba przejść pewne formalne szkolenie połączone z praktyką. Niestety, prof. Orłowski tego nie miał, robił badania tak jak je czytał i dlatego niewiele z nich dziś zostało.
  Pamiętam jednak, że robiliśmy np. takie ciekawe badanie ze wspomaganiem immunosupresji przy pomocy prometazyny. Było to badanie, które miało szanse przebić się do lepszego czasopisma, niż te, w którym się ostatecznie ukazało. Profesor bardzo się tym zdenerwował. Ja razem z Leszkiem Pączkiem – profesorem i byłym rektorem naszej uczelni, byłem wtedy także autorem tej pracy, byliśmy wtedy najmłodsi z zespołu.
  To prof. Orłowski mnie nauczył, że musimy się opierać na twardych dowodach, że nie może być tak, iż ktoś powie, że mnie się wydaje, ja mam takie doświadczenie, mnie tak nauczyli. To był początek lat 80-ych. Tego wtedy w Polsce nie było. Prof. Orłowski był pierwszy.

Co trzeba zrobić w Polsce, żeby badania kliniczne rozkwitły?
Myślę, że brakuje instytucjonalnej oprawy, przekonania i zrozumienia decydentów na każdym poziomie i szczeblu: kierowników klinik, zakładów, dyrektorów, dziekanów i rektorów. Musi pojawić się zrozumienie i chęć zaangażowania, nie tylko zainteresowanie badaniami komercyjnymi prowadzonymi przez firmy komercyjne.
  Wcześniej mówiłem już o tym, że konieczne jest stworzenie pewnych struktur i procedur, które są włączone w instytucje akademickie, szpitale i które oferują odpowiednie środowisko do prowadzenia badań klinicznych.
  Kibicuję gorąco prof. Piotrowi Rutkowskiemu. W tej chwili to jest jeszcze skala mikro: są 4 łóżka, ale od czegoś trzeba zacząć.
  Podsumowując: mamy sponsorów, badaczy, pacjentów, firmy CRO, ośrodki, wszystko jest. Niczego nie trzeba odkrywać, wymyślać. Wystarczy doprowadzić do instytucjonalizacji pewnych działań i struktur, a tu też już mamy doświadczenia i odpowiednie przykłady.

Dziękuję bardzo za rozmowę.