Pani Profesor, jak pojawił się pomysł na otwarcie Oddziału Badań Wczesnych Faz w Centrum Onkologii-Instytucie im. M. Skłodowskiej-Curie?

W Centrum Onkologii-Instytucie badania kliniczne są prowadzone od wielu lat, są to badania kliniczne głównie II-IV fazy dedykowane wyłącznie chorym onkologicznie. W 2017 r. przed otwarciem Oddziału Badań Wczesnych Faz (OBWF) w Centrum Onkologii-Instytucie w Warszawie prowadzono ponad 200 onkologicznych badań klinicznych, choć badania kliniczne wczesnych faz należały do rzadkości. Zdecydowaną większość stanowiły badania komercyjne, ale prowadzono również badania niekomercyjne. Powodem powstania OBWF była pewnego rodzaju bezsilność w walce z rzadko występującymi nowotworami rozwijającymi się u osób, którzy pomimo wyczerpania możliwości standardowej terapii nadal byli w bardzo dobrym stanie ogólnym.
 Wywodzę się z Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytutu w Warszawie, gdzie zawsze ważne było i jest wielodyscyplinarne postępowanie zgodnie ze standardami onkologicznymi, a także prowadzenie badań klinicznych nad nowymi opcjami terapeutycznymi. Dla chorych na czerniaki, szczególnie w ostatnich latach pojawiło się bardzo wiele opcji terapeutycznych, zarówno jako leczenie standardowe, jak i w ramach badań klinicznych, ale dla chorego ze zdiagnozowanym mięsakiem możliwości są ograniczone. Mięsaki należą do grupy nowotworów rzadko występujących i stąd, przez ograniczone możliwości rekrutacyjne, nie są przedmiotem zainteresowania koncernów farmaceutycznych. Nowe terapie mogą być dostępne w ramach nielicznych niekomercyjnych badań klinicznych. Chory na mięsaka to często młody człowiek, bez żadnych dolegliwości, bez internistycznych obciążeń, dla którego rozpoznanie jest wyrokiem. Osobiście trudne było dla mnie ograniczenie wynikające z braku możliwości zaproponowania takim pacjentom czegoś więcej niż standardowe leczenie, stąd naturalnym kierunkiem było prowadzenie badań pierwszej fazy zwykle dedykowanych chorym bez wskazywania konkretnego podtypu histologicznego.
 Z drugiej strony wiedzieliśmy też, że taka instytucja jak Centrum Onkologii-Instytut z zapleczem infrastrukturalnym umożliwiającym prowadzenie badań przedklinicznych powinna mieć bazę do realizacji wszystkich rodzajów badań klinicznych, tj. od pierwszej do czwartej fazy. Do tego doszła możliwości współpracy z lokalnym, polskim przemysłem farmaceutycznym zainteresowanym rozwojem cząsteczki o działaniu przeciwnowotworowym. W 2015 roku pozyskaliśmy różne źródła finansowania, w tym z NCBR, z Centrum Naukowo-Przemysłowego utworzonego wspólnie z firmą Roche, co skutkowało otwarciem w czerwcu 2017 roku pierwszego w Polsce onkologicznego Oddziału Badań Wczesnych Faz (OBWF).
 Z chwilą otwarcia OBWF zdecydowano, że badania kliniczne II-IV fazy nadal będą realizowane w klinikach narządowych z uwagi na to, że dotyczą konkretnie określonych histologicznie grup pacjentów, tam jest zagwarantowana zarówno odpowiednia rekrutacja chorych, ekspertyza, jak i wielodyscyplinarna opieka nad pacjentami.

Czy udało się zrealizować wszystkie założenia, które Pani Profesor miała w chwili powstawania oddziału?

Dziś mogę z pewnością powiedzieć, że poziom zainteresowania chorych udziałem w badaniach wczesnych faz, a także liczba propozycji, które otrzymujemy od wiodących koncernów farmaceutycznych, przerosły moje początkowe oczekiwania. Zrealizowałam założenie stworzenia dostępu do nowych, potencjalnych terapii dla chorych, którzy wyczerpali dostępne możliwości terapeutyczne, a są nadal w dobrym stanie ogólnym.
 Dwa lata temu nie spodziewałam się aż tak dużego zainteresowania naszym ośrodkiem, bo wiedziałam, że uczestnictwo w badaniach pierwszej fazy to jest pierwsza liga i że nie będzie łatwo przekonać sponsorów, aby nam zaufali i zlecili prowadzenie bardzo skomplikowanych badań wczesnych faz. Zakładałam też, że dziesięć badań wczesnych faz rocznie będzie sukcesem, tymczasem przez 2 lata działalności osiągnęliśmy liczbę 26 otwartych badań pierwszej fazy, a w listopadzie 2019 r. otwierane są trzy kolejne badania, co oznacza, że będzie ich łącznie 29. Kolejne badania są na etapie przygotowań i negocjacji. Bardzo ważne jest uzmysłowienie sobie, że w badaniu I fazy na poziomie ośrodka najczęściej można zakwalifikować pojedynczych chorych, bo są to badania, które dotyczą z reguły rekrutacji około 30-50 chorych w świecie, a jednocześnie nie ma miejsca nawet na najdrobniejszą pomyłkę. Ponadto zaangażowanie zespołu, a w szczególności badacza głównego jest zdecydowanie większe niż w III fazie badań klinicznych. Ciągłe telekonferencje z zespołem badawczym – sponsorem i z innymi badaczami – mające na celu omówienia bezpieczeństwa chorych biorących udział w badaniu, czy wprowadzanie modyfikacji w badaniu – to nasza codzienność.
 Niewątpliwym sukcesem oddziału jest to, że sponsorzy postrzegają nas przez pryzmat wysokiej jakości realizacji badań i dlatego są zainteresowani realizacją nowych projektów. Obecnie współpraca dotyczy największych, globalnych sponsorów, takich jak Roche, BMS, Merck, Pfizer, Novartis czy Jansen. Chociaż też realizujemy wiele badań wspólnie z mniejszymi firmami biotechnologicznymi, np. z Agenusem, Macrogenics, Incyte, czy z polską firmą Celon Pharma (projekt CELONKO). Projekt CELONKO jest szczególny, ponieważ jest to pierwsze w Polsce badanie z pierwszym podaniem nowego związku przeciwnowotworowego u człowieka. Środki na realizację projektu pochodzą w części z NCBR w ramach programu STRATEGMED 2.

Jakich badań prowadzi się teraz najwięcej na Pani oddziale?

Badania pierwszej fazy, które są teraz realizowane w ośrodku to są badania z cząsteczkami ukierunkowanymi molekularnie w monoterapii lub w kombinacji z immunoterapią. Nie mamy żadnych badań z wykorzystaniem chemioterapii. Prawie wszystkie badania odbywają się w trybie ambulatoryjnym, w przypadku powikłań chory jest hospitalizowany w odpowiedniej klinice narządowej. Są to przede wszystkim badania komercyjne, ale obecnie pracujemy nad koszykowym badaniem niekomercyjnym zainicjowanym przez mój zespół. Agencja Badań Medycznych uruchomiła konkurs dotyczący badań niekomercyjnych. Planujemy do niego przystąpić aplikując o grant, choć w mojej ocenie badania niekomercyjne wczesnych faz są największym wyzwaniem. Nasze doświadczenie w tym zakresie zdobyliśmy dzięki zaangażowaniu w badania prowadzone wspólnie z Europejską Organizacją Zajmującą się Badaniami i Leczeniem Onkologicznym (EORTC), czy dzięki badaniom inicjowanym przez badaczy – tzw. IIS (red: Investigators initiated studies).

Czyli doświadczenie niezbędne do samodzielnego prowadzenia badań niekomercyjnych już Państwo mają?

Tak, mamy bardzo duże doświadczenie w samodzielnym prowadzeniu badań niekomercyjnych, dzięki prowadzonym badaniom o takim charakterze w projektach unijnych czy badaniom realizowanym wspólnie z EORTC lub IIS. Wiemy dobrze z czym się taki projekt wiąże, wiemy, że jest to duże wyzwanie – począwszy od przygotowania całej dokumentacji badania, w tym protokołu, jak również zorganizowanie zarządzania takim przedsięwzięciem. W takim projekcie to jednostka pełni rolę ośrodka i sponsora jednocześnie, konieczne jest zaangażowanie zarówno lekarzy jako współbadaczy, naukowców zajmujących się badaniami translacyjnymi, zespołu koordynatorów, zespołu pielęgniarskiego, osób pełniących funkcję monitora badań klinicznych (ang. clinical research associate, CRA), jak i osób zajmujących się analizą i zarządzaniem bazą danych, specjalistów odpowiedzialnych za finansowanie, a także innych ekspertów – to jest bardzo interdyscyplinarne przedsięwzięcie, ale takie kompetencje i infrastrukturę w Centrum Onkologii-Instytucie mamy.

Czy z pojawieniem się Agencji Badań Medycznych (ABM) wiąże Pani Profesor więcej nadziei czy obaw?

Uważam, że powołanie ABM jest zasadne i że jest to dobry kierunek. Badania kliniczne niekomercyjne w onkologii, ale też w innych dziedzinach, jak np. pediatria, są kluczowe. ABM ma na celu umożliwiać realizację takich badań. W chwili obecnej jest możliwość aplikowania do konkursu, więc aplikujemy i my z naszymi pomysłami popartymi potrzebą kliniczną. Pan Prof. Piotr Czauderna, Prezes ABM, to osoba z ogromnym doświadczeniem zarówno jako badacz, lekarz, jak i menedżer, więc konkludując – ja jestem dobrej myśli.

Czy jest różnica w pracy z pacjentem w badaniu prowadzonym w klinice narządowej w porównaniu do badania na oddziale wczesnych faz?

Z punktu widzenia lekarza – praca bezpośrednio z pacjentem w badaniu prowadzonym w klinice narządowej w porównaniu do badania na oddziale wczesnych faz nie różni się. Jednak z perspektywy pacjenta różnica jest istotna, bo to chory musi być przygotowany na zaakceptowanie dużej niewiadomej co do bezpieczeństwa i co do skuteczności proponowanych przez nas terapii. Pacjent w badaniu pierwszej fazy jest często w bardzo dobrej formie, spełnić musi wszystkie kryteria określone w protokole badania – znacznie bardziej restrykcyjne niż w kwalifikacji do badania trzeciej fazy czy leczenia standardowego oraz musi jednocześnie zaakceptować konieczność wykonywania licznych procedur, których nie przeprowadza się w trakcie leczenia standardowego, np. ponownej biopsji guza (czasem wykonać ją należy dwukrotnie). Ponadto często pobierane są próbki krwi, np. do oceny farmakokinetyki, czy inne procedury określone w protokole badania.
 Myślę więc, że komunikacja z pacjentem jest inna, chory wymaga bardzo dużo czasu. Szczególnie na samym początku przed zdecydowaniem się na udział w badaniu, aby zrozumieć na co się decyduje, zarówno pod względem merytorycznym, jak i logistycznym. Chory musi być poinformowany o ryzykach, o całej naszej przyszłej współpracy i powinien to zaakceptować. Natomiast jeśli wystąpią działania niepożądane, to my jesteśmy dla chorego pierwszym kontaktem – pacjent musi do nas zadzwonić i nas poinformować, a naszą rolą jest zapewnienie mu bezpieczeństwa, które jest dla mnie najważniejsze.

A jak to jest z procesem uzyskiwania świadomej zgody?

Ten proces u nas w oddziale w przypadku każdego pacjenta trwa od minimum jednej do najczęściej dwóch, trzech godzin. Czasem pacjent potrzebuje zastanowić się, porozmawiać z bliskimi. Zgodnie z GCP chory musi mieć czas na zastanowienie, konieczne jest wyjaśnienie wątpliwości, a także przedstawienie zasad udziału w badaniu klinicznym. Proces kończy się złożeniem podpisów na formularzu – osobiście jest to dla mnie najważniejszy moment w badaniu.

Jaka jest zwykle reakcja pacjenta na propozycję udziału w badaniu?

Zawsze mnie zastanawia, jak bardzo chory – który już nie ma możliwości leczenia – jest zdeterminowany. Przez ostatnie dwa i pół roku, odkąd proponuję udział pacjentom w badaniach pierwszej fazy, tylko jeden pacjent odmówił. W tej chwili w oddziale mamy ponad 400 uczestników badań. To są różne badania, niektóre np. na etapie prescriningu wymagają potwierdzenia odpowiedniego markera, inne są dedykowane chorym na guzy lite. Są też badania dla chorych, u których stwierdzono progresję choroby na drugiej linii leczenia i skończyły się dla nich opcje leczenia finansowanego przez NFZ, gdyż większość programów lekowych określających dostęp do terapii onkologicznych dotyczy najczęściej dwóch linii leczenia chorych w stadium rozsiewu. W OBWF leczenie otrzymać mogą chorzy w stadium rozsianym choroby, pod warunkiem że są w dobrym stanie ogólnym oraz spełnią inne, liczne kryteria niezbędne do włączenia do badania klinicznego. Pyta Pan o ich reakcję? – najczęściej przyjeżdżają do nas od razu z nastawieniem wyrażenia zgody niezależnie od ograniczeń, o których mówiłam im wcześniej. Pacjenci często mówią, że są postawieni pod ścianą, dlatego decydują się na wszystkie nasze ograniczenia związane z badaniami pierwszej fazy, a to oznacza też i akceptację wielkiej niewiadomej co do bezpieczeństwa i co do skuteczności terapii.

Co spowodowało, że ten jeden pacjent odmówił udziału w badaniu?

Właściwie to wspólnie z chorym ustaliliśmy, że to nie jest właściwy moment na udział w badaniu. W czasie rozmowy okazało się, że chory był w trakcie leczenia onkologicznego, które kontrolowało jego chorobę. Jednocześnie w tym konkretnym badaniu, które było dostępne – kwalifikacja mogła dotyczyć osób z progresją choroby lub będących w trakcie leczenia. Zgodziliśmy się wspólnie, że lepsze jest dla chorego dalsze leczenie standardowe, a do udziału w badaniu klinicznym wrócimy jeśli dojdzie do progresji choroby.

Gdyby miała Pani Profesor jedno życzenie, żeby coś zmienić w badaniach, to co by Pani Profesor wybrała?

Warto pochylić się nad kwestią dokumentacji oraz biurokracji. Wrócę choćby do formularzy zgód dla pacjenta: podstawowa zgoda do zapoznania się to niekiedy 50 stron medycznego tekstu dostosowanego do osób niezwiązanych z medycyną, dalej kilkanaście stron dotyczących badań naukowych, translacyjnych, kolejna zgoda związana z RODO, do tego jeszcze jedna informacja drobnym druczkiem o ubezpieczeniu. Mamy obowiązek i dochowujemy należytej staranności, ażeby pacjent naprawdę przeczytał tę dokumentacje, wymagamy tego od niego i pomagamy w tym, żeby zrozumiał na co się godzi. Z drugiej strony wiemy również, że dla niektórych chorych jest to literatura ich całego życia. Myślę, że jest to przestrzeń do zmiany, aby dokumentację dla pacjenta tworzyć bardziej syntetyczne, bardziej transparentnie. Mam jeszcze drugie, ale mniejsze życzenie – jest to integracja danych między systemami, aby nie było już konieczności przepisywania danych z jednego systemu do drugiego. To jest prozaiczne, ale praktyczne.

Z czego jest Pani Profesor najbardziej dumna odkąd powstał oddział?

Jestem najbardziej dumna z tego, że pomagam ludziom, że leki, które są u nas w oddziale naprawdę działają, a większość pacjentów – którzy przyszli do nas z potwierdzoną progresją choroby – ma stabilizację lub zmniejszenie się zmian nowotworowych. Jestem też bardzo dumna z tego, że udało mi się stworzyć ośrodek rozpoznawalny już na arenie międzynarodowej, że owocnie współpracujemy z innymi klinikami i zakładami w Centrum Onkologii-Instytucie. Jestem też dumna z zespołu OBWF, który udało mi się stworzyć, zespołu, który jest bardzo zaangażowany w swoje obowiązki, wyjątkowo profesjonalnie traktuje chorych, z cierpliwością odnosi się do różnych biurokratycznych aktywności. Razem jesteśmy w stanie przeprowadzić nawet najtrudniejsze badanie.

Pani Profesor, bardzo dziękuję za rozmowę.